L'alfafetoproteina (AFP) è una glicoproteina composta da una catena di 591 aminoacidi codificata dal gene AFP localizzato sul cromosoma 4.
Cos'è l'Alfa Fetoproteina (AFP)?
L’alfa-fetoproteina (AFP), è una proteina che viene normalmente prodotta dal sacco vitellino e dal fegato del feto durante la gravidanza. L'AFP si riscontra nel siero materno - da qui deriva il suo nome - a partire dalla quarta settimana di gravidanza. In particolare, questa glicoproteina viene prodotta dal feto in formazione nel proprio fegato, nel sacco vitellino e nel tratto gastroenterico. Per tale motivo l'AFP è considerata la forma fetale dell'albumina.
Funzioni dell'AFP
Le funzioni dell'alfafetoproteina nel feto non sono ancora ben chiare; si suppone che essa svolga le stesse funzioni dell'albumina, cioè quella di regolazione osmotica nella distribuzione dei liquidi nel corpo.
Scoperta da Abelev et al. (“alfa globulina embrionale”) nel 1963, rappresenta la principale proteina plasmatica fetale con funzioni del tutto simili a quelle dell’albumina nell’adulto e cioé primariamente di molecola trasportatrice di diversi ligandi come bilirubina, lipidi, retinoidi, steroidi, farmaci, etc.
Successivamente, ha destato interesse la dinamica di AFP in patologie infiammatorie epatoparenchimali, acute e croniche, e nella necrosi massiva con insufficienza epatica.
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Sul fronte della ricerca, la glicoproteina sembrerebbe svolgere un’azione immunosoppressiva e immunomodulante tale da indicare la molecola quale nuovo target terapeutico.
Valori Normali di AFP
Le sue concentrazioni nel liquido amniotico e nel sangue materno aumentano progressivamente nel corso della gravidanza raggiungendo il picco massimo tra la 12a e la 16a settimana di gestazione per poi diminuire fino al parto.
Durante le prime fasi della gravidanza l'alfafetoproteina passa dal circolo fetale al liquido amniotico diffondendo attraverso l'epidermide fetale che in questa fase non è ancora cheratinizzata; verso la fine del I trimestre, quando i reni iniziano a funzionare l'alfafetoproteina passa nel liquido amniotico attraverso la produzione di urina.
Indipendentemente dalle concentrazioni amniotiche parte dell'AFP raggiunge il circolo materno sia per via transamniotica, attraverso le membrane fetali e la decidua uterina, sia per via transplacentare.
Valori Normali di AFP nel Liquido Amniotico (ng/ml)
- 14 sett. gravidanza: 6140 - 30730
- 15 sett. gravidanza: 7160 - 35830
- 16 sett. gravidanza: 5960 - 29810
- 17 sett. gravidanza: 4810 - 24050
- 18 sett. gravidanza: 3580 - 17910
- 19 sett. gravidanza: 3950 - 19780
Valori Normali di AFP nel Sangue Materno (ng/ml)
- 3 mesi di gestazione: 30
- 4 mesi di gestazione: 35
- 5 mesi di gestazione: 65
- 8 mesi di gestazione: 30
Questi rappresentano dei valori medi; in molti casi si può avere un aumento delle concentrazioni di AFP fino a 2,5 volte più elevati senza la presenza di alcuna causa patologica.
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Valori Normali di AFP nel Neonato (ng/ml)
Nel neonato l'AFP continua ad essere secreta dal fegato, seppure in quantità ridotta. Alcuni Autori riportano concentrazioni inferiori ai 50 ng/ml., altri riportano concentrazioni inferiori ai 10 ng/ml., altri ancora riportano concentrazioni inferiori ai 5 ng/ml. Comunque bisogna considerare che nel neonato i valori plasmatici di AFP sono superiori a quelli dell'adulto e non è raro che possano aversi dosaggi anche superiori ai 10.000 ng/ml. senza che vi sia alcuna patologia. I valori si normalizzano nell'arco del primo anno di vita raggiungendo, gradualmente, quelli fisiologici dell'adulto.
Valori Normali di AFP nel Sangue dell'Adulto (ng/ml)
Nell'adulto in buona salute (femmina fuori gravidanza e maschio) le concentrazioni di AFP sierica sono inferiori ai 5 ng/ml e comunque non superiori ai 10 ng/ml.
Significato Clinico delle Variazioni di Concentrazione dell'AFP
Le patologie malformative fetali che più spesso si associano ad un aumento delle concentrazioni di AFP sia nel liquido amniotico che nel sangue materno sono i difetti del tubo neurale. In questi casi la comunicazione che si crea tra liquido cefalo-rachidiano fetale e liquido amniotico determina il libero passaggio di AFP ed aumento della sua concentrazione nel liquido amniotico.
Cause di Aumento di AFP in Gravidanza
- aumento fisiologico in assenza di anomalie
- età gestazionale sbagliata ciò perchè i valori di riferimento sono estremamente variabili nelle diverse fasi della gravidanza
- difetti del tubo neurale: spina bifida, anencefalia
- difetti della parete addominale: gastroschisi, onfalocele
- displasia mesenchimale placentare (PMD)
- teratoma sacro-coccigeo
- minaccia di aborto
- morte intrauterina del feto
- gravidanza multipla
- distacco di placenta
- preeclampsia
Le condizioni che determinano una diminuzione delle concentrazioni di AFP sono la Sindrome di Down (trisomia 21) e la Sindrome di Edwards (trisomia18). In questi casi i livelli sierici dell'AFP possono essere utilizzati come test di screening insieme ad altri markers biochimici come la frazione Beta dell'HCG e l'Estriolo non coniugato (E3).
Durante la gravidanza livelli troppo bassi di questa proteina nel sangue materno (specchio dei valori del feto) potrebbero essere indice della presenza di anomalie cromosomiche nel feto, come la Sindrome di Down.
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Diversa è, invece, la situazione delle donne in gravidanza: la concentrazione di alfa fetoproteina aumenta sia nel sangue del feto sia nel liquido amniotico nel primo trimestre di gravidanza per poi diminuire progressivamente fino al parto.
Nel corso della gravidanza, invece, una bassa concentrazione di questa proteina nel feto potrebbe indicare la presenza di anomalie nei cromosomi come accade, ad esempio, nella trisomia 21 o Sindrome di Down (sono necessari ovviamente ulteriori esami di approfondimento per arrivare ad una diagnosi).
L'esame dell'alfa fetoproteina viene prescritto anche insieme al dosaggio di gonadotropina corionica umana ed estriolo nel sangue materno, nell'ambito del tritest.
AFP come Marcatore Tumorale
Al di fuori del periodo gestazionale, il dosaggio ematico di alfafetoproteina viene effettuato per valutare l'evoluzione di alcuni tumori. Non si tratta quindi di un test con finalità diagnostiche, ma di un esame complementare, che fornisce un'indicazione sull'evolversi dei processi tumorali nel tempo, anche in relazione alle terapie intraprese.
L'esame misura la concentrazione di alfafetoproteina (AFP) nel sangue. Nei bambini sani e negli adulti, l'AFP è normalmente presente in piccolissime quantità.
Alte concentrazioni di alfafetoproteina possono essere prodotte da certi tipi di tumore del fegato, del testicolo e dell'ovaio. Il parametro risulta utile, inoltre, per monitorare l'andamento di patologie del fegato croniche, come la cirrosi, l'epatite B e l'epatite C.
Alte concentrazioni di alfafetoproteina sono riscontrabili nella maggior parte delle persone affette da carcinoma epatocellulare.
Quantità aumentate di AFP possono indicare la presenza di cancro delle cellule germinali nei testicoli o alle ovaie (teratocarcinoma).
Aumentate concentrazioni di AFP possono indicare la presenza di un tumore, tra i quali il più comune è il carcinoma epatico, ma anche il tumore dell'ovaio e dei testicoli.
Oltre al ruolo di marker di epatocarcinoma, sono state anche studiate le correlazioni tra elevati livelli di alfa-fetoproteina e condizioni epatiche di origine non virale.
In campo epatologico, AFP è soprattutto nota come marcatore neoplastico di epatocarcinoma (HCC) ed epatoblastoma, patologie in cui si sono osservati i valori assoluti di AFP più elevati (sino a 5.000.000 ng/ml) (1), e, tuttavia, la comunità scientifica non mostra completa fiducia in questo marcatore dato che AASLD ed EASL non lo raccomandano per la sorveglianza periodica di HCC, e solo le linee guida giapponesi lo inseriscono nei controlli semestrali per questa patologia (Tabella 1).
Livelli elevati di alfa fetoproteina, infatti, sono riscontrabili nei pazienti affetti da uno dei tumori al fegato più comuni - l’epatocarcinoma - ma anche nei casi di epatoblastoma.
Quest’ultimo è una rara forma tumorale al fegato che si manifesta, nella maggior parte dei casi, in età pediatrica.
Altre Condizioni Associate ad Alterati Livelli di AFP
Il danno epatico e alcuni processi neoplastici possono incrementare significativamente la concentrazione di AFP.
L'esame dell'AFP può essere consigliato anche in presenza di cirrosi o epatite cronica. L'alfafetoproteina viene prodotta, infatti, ogni volta che le cellule del fegato vengono rigenerate. Per questo motivo, nelle patologie epatiche croniche l'AFP è costantemente elevata.
Il monitoraggio dell'alfafetoproteina può essere utile anche come test di screening per una diagnosi precoce nella popolazione ad alto rischio di tumore al fegato, nonostante i suoi valori tendano ad essere già di per sé elevati nei pazienti portatori di malattie epatiche croniche.
Sono state studiate correlazioni dirette tra i valori di transaminasi e quelli di AFP nelle epatiti croniche post virali; AFP è stata messa in relazione diretta con lo sviluppo di fibrosi epatica al punto da entrare nei panel di score predittivi/prognostici di cirrosi, come fibrosteps, e di essere proposta come complemento di altri mezzi decisionali, come l’elastometria, per la scelta del miglior momento in cui avviare una terapia antivirale (HBV).
Studi recenti di ricerca molecolare hanno permesso di collegare positivamente i valori di AFP ai processi rigenerativi più efficenti in corso di insufficienza epatica acuta, specie se causata da HBV fulminante o da farmaci (DILI).
L’osservazione che la rigenerazione epatica, dopo necrosi massiva, può avvenire in più di una modalità ha portato a scoprire che, di tali modalità, la più efficiente è la proliferazione di cellule epatocitarie residue di origine centrolobulare che si organizzano in strutture acinari dotate di triadi portali complete, e che queste cellule esprimono AFP in misura eclatante.
Una causa molto rara di aumento di AFP nell’adulto assolutamente sano è la persistenza ereditaria di AFP (HPAFP), forma legata a varie alterazioni del gene di AFP sul cromosoma 4 (G116A; G119A; C55A; C65T; ecc), ereditata in forma autosomica dominante con penetranza completa, e che è stata sin qui riscontrata in 20 famiglie nel mondo (Italia, Spagna, Scozia, Corea, Giappone).
Non infrequentemente, un incremento di AFP è stato trovato in associazione con un sorprendente numero di neoplasie extraepatiche.
La presenza di significativi livelli sierici di AFP è anche osservabile in un ampio numero di patologie non neoplastiche e, insieme, non epatiche: è pressoché diagnostica di atassia teleangiectasia (Louis-Bar), rara e grave forma autosomica recessiva già evidente all’età di 1-2 anni; di sindrome nefrosica congenita di tipo finlandese (NPHS1) (forma di cui è possibile una diagnosi neonatale in base ai dosaggi di AFP nel liquido amniotico); e di tirosinemia ereditaria di I tipo; ed è riscontrabile in altre patologie dell’età precoce, come la sindrome di Wiskott Aldrich, la epidermolisi bollosa semplice, e la fibrosi cistica (forma in cui l’incremento di AFP è condiviso anche da molti familiari).
Anche in età adulta, un aumento (aspecifico) di AFP può essere osservato in una miscellanea di diagnosi internistiche, come BPCO, ulcera peptica, patologie mammarie ed urologiche benigne.
I pazienti nei quali si riscontra un aumento improvviso delle concentrazioni ematiche di AFP, a fronte ad esempio di infezioni o lesioni del fegato, dovrebbero essere sottoposti ad ulteriori accertamenti diagnostici come risonanze magnetiche, TAC, ecografie, biopsie o valutazioni di tipo istologico.
Interpretazione dei Risultati
L'esame dell'alfafetoproteina è un'analisi di laboratorio che prevede l'esecuzione di un semplice prelievo di sangue da una vena del braccio. Per l'analisi dell'AFP, è richiesto il digiuno di almeno 8 ore, per evitare che il cibo interferisca con il risultato.
Il test per l'AFP non è diagnostico, ma fornisce un'indicazione circa la possibilità di sviluppare un tumore epatico. Inoltre, l'alfafetoproteina può aumentare temporaneamente ogni volta che il fegato è danneggiato e rigenerato; infine, incrementi moderati possono essere osservati in molte condizioni patologiche e fisiologiche. Proprio per questa ragione, l'esame può dare origine a risultati falsi positivi. In aggiunta, non tutti i tumori producono questo marcatore, perciò un individuo può essere affetto da tumore anche se la concentrazione di alfafetoproteina è normale.
Quando l'alfafetoproteina è usata nel monitoraggio, diminuite concentrazioni possono indicare una buona risposta alla terapia. Se la concentrazione dopo la terapia non diminuisce, arrivando a valori normali o vicini alla normalità, significa che il tessuto tumorale potrebbe essere ancora presente. Se la concentrazione di AFP ricomincia ad aumentare, allora è probabile che si tratti di una recidiva (ricomparsa del tumore).
È importante ricordare che non tutti i tumori epatici, ovarici o testicolari producono significative quantità di AFP. Se la concentrazione di questo marcatore non è elevata prima di iniziare il trattamento, allora il test non sarà utile nel monitoraggio dell'efficacia della terapia o della comparsa di recidive.
AFP e Sistema Immunitario
È, tuttavia, in campo ostetrico che AFP ha ottenuto i maggiori riconoscimenti di utilità clinica. Studi di Geissler et al. Sin dal 1978, Finn aveva riconosciuto ad AFP una azione “immunosoppressiva” in corso di gravidanza (e, simmetricamente, altri ricercatori hanno annoverato AFP tra le molecole inibite da tumor necrosis factor-alfa (TNF-alfa) nel processo di induzione dell’apoptosi).
Studi successivi, svolti su donne in gravidanza e contemporaneamente portatrici di patologie da disordine immune (artrite reumatoide; lupus eritematoso sistemico (LES); sclerosi multipla; malattia infiammatoria intestinale (IBD), miastenia gravis), hanno messo in luce l’evidente miglioramento dell’attività e dei sintomi di queste forme, nei periodi della gestazione (II-III trimestre) in cui più alto è il livello fisiologico di AFP, ed un corrispondente peggioramento nel post partum.
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