La proteina TDP-43, trascritto del gene TARDBP, è una proteina DNA/RNA-legante, implicata nel metabolismo dell’RNA, in particolare mediandone il trasporto tra nucleo e citoplasma, espressa principalmente nel SNC e negli elementi mononucleati del sangue (PBMC). La funzione normale della TDP-43 (Transactive response DNA binding Protein of 43 kDa) è correlata al modo in cui le cellule usano il DNA per produrre proteine.
Il gruppo di ricercatori ha focalizzato in questo lavoro l’attenzione su TDP-43 e sui meccanismi che portano alla sua alterata funzione a livello cellulare. In condizioni patologiche TDP-43 forma degli aggregati proteici implicati nello sviluppo della SLA. “Questi aggregati rappresentano un marker di patologia anche abbastanza precoce per la SLA.
Utilizzando una variante mutata della proteina TDP-43 che non va incontro al processo di SUMOilazione, chiamata TDP-43 K136R, il team ha osservato un’alterazione nel metabolismo dell’RNA, in particolare nel processo di ‘taglia e cuci’ dell’RNA (splicing), e un’alterata localizzazione della proteina nel campione di cellule analizzato. Gli stessi risultati sono stati osservati in seguito all’inibizione della SUMOilazione realizzata mediante la sovraespressione dell’enzima SENP1 o utilizzando SENP1 come proteina ricombinante resa cellula permeabile.
“I nostri dati - spiega Marco Feligioni - suggeriscono che TDP-43 può essere modificata post-traduzionalmente dalla SUMOilazione e che questa modifica gioca un ruolo importante per la sua funzione e potenzialmente per il suo stato di aggregazione.
Ruolo nelle Malattie Neurodegenerative
Nello spettro SLA-FTD (97% dei casi di SLA, 50% dei casi di FTD) si riscontrano di frequente depositi citoplasmatici di TDP-43 iperfosforilata o ubiquitinata.
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Nella malattia, la proteina TDP si deforma (si struttura in modo anomalo) e si sposta dalla sua posizione normale nella cellula. Ricerche recenti dimostrano che la proteina TDP-43 mal ripiegata è molto comune negli anziani.
LATE: Una Nuova Prospettiva
“Abbiamo proposto un nuovo nome per aumentare il riconoscimento e la ricerca di questa causa comune di demenza, i cui sintomi imitano la demenza del MA ma non è causata da placche e grovigli (l'accumulo di proteine amiloide-beta e tau prodotte dal MA). Gli autori hanno scritto che la LATE è una condizione sottovalutata con un impatto molto grande sulla salute pubblica.
Le caratteristiche cliniche e neurocognitive della LATE interessano più aree della cognizione, e alla fine compromette le attività della vita quotidiana. Sulla base delle ricerche esistenti, gli autori hanno suggerito che la LATE progredisce più gradualmente rispetto al MA.
Una raccomandazione chiave è per la valutazione dell'autopsia di routine e la classificazione della LATE.
Nuovi Strumenti di Monitoraggio
Il loro principale obiettivo, infatti, era di individuare un nuovo strumento di monitoraggio del processo di aggregazione della proteina TDP-43 all’interno delle cellule neuronali, fino dai primi stadi. Il gruppo di ricerca è stato ispirato dalle interazioni che avvengono in natura tra le molecole di RNA e le proteine; hanno quindi ideato sonde molecolari, note come aptameri, ovvero molecole che interagiscono unicamente con un singolo bersaglio.
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Le sonde sono state realizzate dal Laboratorio di RNA Systems Biology dell’IIT a Genova, tramite una progettazione a computer che ha permesso la creazione di una molecola di RNA capace di legarsi a una specifica proteina, la TDP-43, associata a processi di neurodegenerazione. Le sonde possono essere utilizzate per studiare il comportamento di tale proteina all’interno delle cellule e la loro azione è stata validata in collaborazione con i ricercatori dell’Università La Sapienza, il Centre for Genomic Regulation a Barcellona, Università di Edimburgo e il Kings College a Londra.
Progetti di Ricerca Innovativi sulla SLA
La Fondazione AriSLA ha annunciato un finanziamento di 840.000 euro per sostenere lo sviluppo di nove progetti di ricerca innovativi sulla sclerosi laterale amiotrofica (SLA), selezionati attraverso il Bando AriSLA 2024. I nuovi progetti si concentreranno su aree strategiche, mirando a migliorare la diagnosi precoce, approfondire la comprensione dei meccanismi molecolari della malattia e sviluppare approcci terapeutici.
Il Convegno ha visto la partecipazione di circa 300 ricercatori ed esperti, consolidando la sua importanza come piattaforma di confronto per la comunità scientifica italiana.
Ecco alcuni dei progetti finanziati:
- DEFINEALS: Sviluppare un test per diagnosticare e monitorare la progressione della SLA correlata a TDP-43.
- MoonALS: Studiare il ruolo del muscolo scheletrico nella fisiopatologia della SLA per identificare possibili biomarcatori.
- FLYGEN: Identificare nuove cause genetiche di SLA in pazienti con alta probabilità di avere mutazioni genetiche.
- GHRHagoALS: Valutare gli effetti protettivi della molecola MR-409 in modelli murini di SLA.
- JASLSDGC: Identificare nuovi geni correlati alla SLA giovanile.
- Seed-NMR: Sviluppare metodi analitici per una diagnosi precoce di SLA e la distinzione da altre patologie neurodegenerative.
- SpinMNALS: Distinguere e caratterizzare i sottotipi di motoneuroni più interessati dalla SLA causata dalla mutazione del gene C9orf72.
- StressHuD: Studiare il ruolo di HuD, proteina cruciale nel sistema nervoso, durante lo stress ossidativo nei pazienti con SLA.
- SWITCHALS: Esplorare un potenziale approccio terapeutico in modelli murini che sovraesprimono il gene FUS.
- MotorTBK1: Analizzare gli effetti della perdita di funzione del gene TBK1 sulla vitalità cellulare e sull’aggregazione proteica.
- Breath: Esaminare l’efficacia di un trattamento cronico con una molecola che stimola il recettore CXCR4 nei motoneuroni.
- TRAILER: Analizzare composti in grado di agire sul complesso multiproteico del retromero.
Quest’anno, particolare attenzione è stata riservata ai ricercatori più giovani, con due sessioni dedicate alla presentazione dei loro studi.
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Due momenti di confronto hanno affrontato tematiche cruciali per la sclerosi laterale amiotrofica (SLA). La seconda tavola rotonda ha discusso lo sviluppo di percorsi che uniscano ricercatori e pazienti per promuovere nuove strategie a supporto della ricerca sulla SLA.
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