L'ormai famosa proteina spike, quella che permette al nuovo coronavirus di attaccare e infettare le cellule umane, continua a essere al centro del mirino dell'intera comunità scientifica. Studiarla in modo approfondito e capire i suoi meccanismi d'azione, infatti, ci permetterebbe finalmente di sviluppare farmaci e vaccini efficaci contro la malattia Covid-19.
Struttura e Funzione della Proteina Spike
Una tra le proteine bersaglio del virus più interessanti a questo scopo è la proteina Spike (S). Questa proteina decora la superficie del virus formando delle protuberanze caratteristiche (facendolo sembrare una corona - da cui il nome “Coronavirus”).
La proteina S è una delle più interessanti e studiate tra quelle che contribuiscono al legame con il recettore dell’ospite e alla patogenesi virale. La proteina S “decora” la superficie del virus ed è responsabile per l’aspetto a corona della superficie virale, da cui il nome coronavirus. Questa è usata dal virus come una chiave per entrare nelle cellule ospite. Agisce legando il recettore sulle cellule bersaglio, induce l’endocitosi dei virioni e catalizza la fusione tra le membrane cellulari e virali, assicurando l’ingresso dell’RNA genomico virale nel citoplasma delle cellule.
La proteina S rappresenta anche il bersaglio principale del sistema immunitario, attivandolo e inducendo la produzione di anticorpi. Per questa ragione è considerata il bersaglio primario di farmaci antivirali e vaccini.
L’organizzazione strutturale di CoV-2-S è molto simile a quella delle proteina S di altri coronavirus come SARS-CoV e MERS-CoV. Essa è una proteina trimerica transmembrana formata da tre unità identiche, dette protomeri.
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Ogni protomero di CoV-2-S comprende due subunità funzionali: una responsabile per il legame al recettore sulle cellule bersaglio (la subunità S1) e l’altra coinvolta nella fusione con la membrane cellulare (subunità S2).
La subunità S1 della proteina spike di SARS-CoV-2 è una regione molto flessibile e contiene il meccanismo chiamato RBD (dall’inglese receptor-binding domain, “dominio che lega il recettore”), attraverso il quale il virus è in grado di riconoscere e legare il recettore ACE2, che è la porta di ingresso del virus nelle cellule del nostro organismo.
CoV-2-S esiste in due differenti conformazioni, chiamate “su” (up) e “giù” (down). Nella conformazione “giù”, la CoV-2-S non può mediare la fusione della CoV-2 con la membrana della cellula ospite.
Per analizzare la struttura della proteina, i ricercatori si sono serviti della cristallografia a raggi X che ha permesso loro di creare un modello tridimensionale della struttura, indagando come questa si aggancia alle cellule umane. Dalle analisi, i ricercatori hanno scoperto che il nuovo coronavirus presenta alcune mutazioni che formano una sorta di cresta particolarmente compatta sulla proteina spike, in grado di creare legami con il recettore umano quattro volte più forti, rispetto a quelli degli altri coronavirus.
Questa cresta, infatti, è più compatta rispetto a quella del virus della Sars, e ciò potrebbe essere uno dei motivi per cui il nuovo coronavirus è così altamente contagioso.
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“La struttura in 3D mostra che, rispetto al virus che ha causato l'epidemia di Sars del 2002-2003, il nuovo coronavirus ha sviluppato nuove strategie per agganciarsi al recettore umano, tra cui quello di formare un legame più stretto”, ha spiegato a The Guardian Li. “Questo legame con il recettore può aiutare il virus a infettare le cellule umane e a diffondersi maggiormente tra gli esseri umani”.
Immagine al microscopio elettronico a trasmissione di un coronavirus (fotografia in alto a sinistra). Le particelle virali appaiono bianche circondate da un fondo nero. Sono visibili le proteine Spike che “decorano” la superficie e che conferiscono al virione la caratteristica forma a corona.
La struttura cristallografica del dominio che lega il recettore (RBD, colorato in rosa) di Spike unito alla parte extracellulare dell’enzima ACE2 (in blu chiaro) mostra in dettaglio quali parti delle due molecole sono coinvolte nell’adesione tra virus e cellula.
Il nuovo modello, spiegano i ricercatori, potrà quindi essere utile per lo sviluppo di farmaci e vaccini in grado di prendere di mira la proteina spike e di neutralizzare il coronavirus.
“Il nostro studio può guidare lo sviluppo di anticorpi monoclonali che agiscono come un farmaco per riconoscere e neutralizzare la parte legante il recettore della proteina spike”, conclude Li. “Oppure, una parte della proteina spike potrebbe diventare la base per un vaccino”.
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Sviluppo di Farmaci e Vaccini Mirati alla Proteina Spike
La pandemia in corso di COVID-19 ha imposto alla comunità scientifica di dedicarsi alla ricerca e sviluppo di varie strategie per combattere l’infezione da SARS-CoV-2. L’unico modo informato per identificare nuovi antivirali passa attraverso la conoscenza della struttura tridimensionale, letteralmente la forma, delle proteine del virus che sono responsabili dell’infezione delle cellule e della replicazione del virus.
In generale, imparando quali sono le caratteristiche strutturali delle proteine virali più importanti che permettono al virus di penetrare nelle cellule umane, possiamo progettare farmaci che cercano di bloccare la loro attività.
Come nell’arte della guerra, per poter sconfiggere il nemico è fondamentale conoscere: com’è fatto il virus, qual è la sua forma? Come infetta le cellule umane? Come cresce, replica e si sviluppa nelle cellule ospite? Di che cosa ha bisogno per sopravvivere?
Questa disciplina scientifica si basa su tecniche estremamente avanzate che consentono di visualizzare e analizzare molecole invisibili e di combattere invisibili agenti patogeni.
Per via della sua fondamentale importanza nel processo di infezione, la proteina spike di SARS-CoV-2 è uno dei bersagli farmacologici più studiati.
I ricercatori hanno sviluppato un modello tridimensionale della proteina spike, la proteina con cui il nuovo coronavirus riesce a penetrare nelle cellule umane. E oggi un importante passo in questa direzione è stato fatto nei laboratori dell'Università del Minnesota, dove i ricercatori hanno messo a punto un modello tridimensionale della struttura della proteina spike, fondamentale per riuscire a spiegare l'enorme diffusione della Covid-19 e a sviluppare potenziali rimedi in grado di neutralizzare il coronavirus.
Vaccini a mRNA
Dietro questi vaccini c’è una tecnologia innovativa. A differenza dei vaccini di concezione precedente, non contengono il virus attenuato o inattivato, né le sue proteine purificate, ma soltanto un frammento di mRNA sintetico. Tale frammento contiene le istruzioni utili alle cellule umane per costruire copie di una porzione della cosiddetta proteina “spike”, ossia quella che il virus SARS-Cov-2 usa come una sorta di uncino per agganciarsi alle nostre cellule e penetrarvi per poi moltiplicarsi. Sfruttato il processo con cui le nostre cellule producono le proteine, questi vaccini di nuova generazione riescono a stimolare le difese del nostro sistema immunitario.
La molecola di mRNA sintetico che si trova nel vaccino è stata realizzata in laboratorio. Qui è stata anche avvolta in una capsula di lipidi, al fine di permetterne l’ingresso nelle cellule. Una volta penetrato dentro una cellula, istruisce il macchinario di sintesi a produrre copie della proteina spike, che viene assemblata dai ribosomi. Questa è per noi innocua perché è solo una piccola parte del virus, non in grado di provocare la malattia. È però sufficiente a innescare la risposta immunitaria: riconoscendo la proteina spike come estranea, il sistema immunitario attiva infatti le opportune difese, tramite la produzione di anticorpi e di cellule T.
In altre parole il riconoscimento delle proteine spike fa “scattare l’allarme” in modo che il nostro sistema immunitario, in caso di futuri incontri ravvicinati con il coronavirus, sia già pronto a impedirne l’ingresso nelle cellule.
Come già detto in precedenza, il mRNA sintetico introdotto con il vaccino non rimane a lungo nell’organismo, ma viene degradato poco dopo la vaccinazione, una volta prodotta la proteina spike.
Proteina Spike e Long COVID
Long COVID rappresenta una delle principali sfide della medicina contemporanea. Si tratta di una sindrome post-virale che colpisce un numero crescente di pazienti dopo l’infezione acuta da SARS-CoV-2. La sua comprensione passa attraverso lo studio dell’infiammazione e del ruolo fisiopatologico della proteina Spike, elemento centrale nella risposta immunitaria disfunzionale che molti pazienti sviluppano.
La proteina spike può persistere nei tessuti per settimane o mesi, attivando continuamente la risposta immunitaria. Questi quadri sono spesso sostenuti da una persistenza infiammatoria tissutale indotta dalla proteina Spike.
SARS-CoV-2 è stato spesso rappresentato come un riccio ricoperto di aculei, le proteine spike, appunto, che si legano alle cellule attraverso un recettore presente sulla membrana di queste ultime, chiamato ACE2. Il lavoro pubblicato su Circulation Research mostra che il danno alle superfici interne dei vasi sanguigni, dette endoteli, può essere provocato da questa proteina da sola, anche senza il materiale genetico necessario per infettare le cellule. Ma sottolinea anche che, perché questo fenomeno avvenga, è indispensabile l’interazione tra la proteina spike e il suo recettore ACE2.
Tabella: Strategie Terapeutiche per Long COVID
| Strategia | Descrizione | Meccanismo d'Azione |
|---|---|---|
| FANS | Farmaci Antinfiammatori Non Steroidei | Utili nella fase di stenosi infiammatoria acuta |
| Eparina a basso peso molecolare | Antitrombotico | Fondamentale nella gestione dei microtrombi e nel ridurre il rischio tromboembolico |
| Nattokinasi | Enzima fibrinolitico naturale | Azione antinfiammatoria, antitrombotica e detossificante |
| Bromelina | Antinfiammatorio naturale derivato dall’ananas | Azione antinfiammatoria, antitrombotica e detossificante |
| Curcumina | Potente antiossidante e antinfiammatorio | Azione antinfiammatoria, antitrombotica e detossificante |
| Vitamine D3 e C | Sostegno immunitario essenziale | Azione antinfiammatoria, antitrombotica e detossificante |
| Magnesio | Regola numerose reazioni cellulari | Azione antinfiammatoria, antitrombotica e detossificante |
| Final Detox | Depurazione sistemica | Eliminare metaboliti tossici |
| Dieta Paleo rivisitata | Elimina cibi infiammogeni | Stimola l’immunità naturale e favorisce il ripristino della flora intestinale |
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