L’obesità è un fattore di rischio per l’insorgenza di patologie croniche (per esempio, diabete mellito di tipo 2) ma è modificabile grazie a strategie quali dieta e attività fisica. Tuttavia, se non trattata adeguatamente può divenire una condizione patologica cronica di difficile risoluzione dal punto di vista clinico.
Farmaci disponibili in Italia per la terapia a lungo termine dell'obesità
Attualmente in Italia, i farmaci autorizzati al commercio per la terapia a lungo termine dell’obesità negli adulti sono l’orlistat, la liraglutide e naltrexone/bupropione, indicati nei pazienti obesi con indice di massa corporea (BMI) maggiore o uguale a 30 kg/m2, o nei pazienti in sovrappeso (BMI ≥ 27 kg/m2) con fattori di rischio associati.
- Orlistat: riduce l’assorbimento dei grassi, assunti con la dieta, a livello del tratto gastrointestinale; in particolare blocca l’enzima lipasi che scinde i trigliceridi assunti con il cibo in modo da garantirne l’assorbimento. È disponibile in commercio al dosaggio di 27 milligrammi (mg), 60 mg e 120 mg; per il dosaggio di 120 mg è necessaria la ricetta medica ripetibile.
- Liraglutide è un analogo del glucagon like peptide-1 (GLP-1) umano, cioè un ormone detto incretina che è secreto a livello intestinale e cerebrale in risposta all’assunzione di cibo. L’ormone (e così anche la liraglutide) si lega al recettore del GLP-1, attivandolo. Ciò porta alla secrezione d’insulina da parte del pancreas, alla riduzione dello svuotamento gastrico e all’aumento, a livello centrale, di sazietà e di riduzione dell’appetito.
- Naltrexone e bupropione: l’associazione di questi due principi attivi aumenta la perdita di calorie e ha effetti sul senso di gratificazione legato all’assunzione di cibo. Per tali motivi è in grado di ridurre l’appetito rendendo più facile seguire una dieta ipocalorica. Le specialità medicinali contenti l’associazione naltrexone e bupropione possono essere prescritte con una Ricetta Non Ripetibile Limitativa (RNRL).
Esempi di farmaci:
- Xenical 120 mg capsule rigide.
- Saxenda 6 mg/ml soluzione iniettabile in penna preriempita.
- Mysimba 8 mg/90 mg compresse a rilascio prolungato.
Farmaci agonisti di GLP-1 e GIP
I farmaci agonisti di GLP-1 e GIP stanno rivoluzionando il trattamento dell'obesità. Disponibili anche in Italia -l'ultimo arrivato in ordine di tempo è tirzepatide, approvato in ottobre da parte di AIFA-, queste molecole si stanno dimostrando sempre più utili nel ridurre il peso e il rischio di malattie associate all'obesità.
Come agiscono?
Sia quelli per il controllo del diabete sia quelli per l'obesità agiscono principalmente sul recettore GLP-1. Tali farmaci mimano in tutto e per tutto l'azione del glucagon-like peptide-1 (GLP-1), un ormone prodotto naturalmente dal nostro corpo in risposta all'assunzione di cibo.
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I farmaci agonisti del GLP-1 (Glucagon-Like Peptide-1) dunque mimano l'azione di questo ormone con un triplice effetto:
- Stimolano la secrezione di insulina dalle cellule beta del pancreas quando i livelli di glucosio sono elevati, riducendo così la glicemia in modo glucosio-dipendente.
- Allo stesso tempo inibiscono la produzione di glucagone, un ormone che aumenta la produzione di glucosio dal fegato.
- Inoltre gli agonisti di GLP-1 rallentano lo svuotamento gastrico, riducendo la velocità di assorbimento dei nutrienti e agisce sul sistema nervoso centrale, in particolare sull'ipotalamo, aumentando la sensazione di sazietà e riducendo l'appetito.
Questi meccanismi combinati portano, oltre ad un miglior controllo della glicemia, ad una riduzione dell'assunzione di cibo con conseguente perdita di peso.
Un altro attore protagonista del complesso meccanismo di regolazione è GIP (Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide), ormone che viene rilasciato in risposta all'assunzione di nutrienti, in particolare carboidrati e grassi. Il suo principale effetto è stimolare la secrezione di insulina dalle cellule beta del pancreas in modo glucosio-dipendente, ovvero solo quando i livelli di glucosio nel sangue sono elevati.
Attualmente nel nostro Paese sono due i farmaci disponibili e approvati in maniera specifica per la gestione del peso in aggiunta a una dieta povera di calorie e ad un aumento dell'attività fisica.
- Il primo è il principio attivo liraglutide, commercializzato con il nome di Saxenda.
- Il secondo farmaco disponibile, da poco approvato, è tirzepatide, commercializzato con il nome di Mounjaro, è in grado di agire sia su GLP-1 sia su GIP.
Vantaggi dell'assunzione
Da un punto di vista di efficacia c'è poco da dire. Questi farmaci si sono dimostrati utili nell'indurre una perdita di peso importante e clinicamente significativa, particolarmente utile per chi ha difficoltà a dimagrire solo con dieta ed esercizio fisico.
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Oltre alla perdita di peso, gli agonisti del GLP-1 si sono dimostrati utili nel migliorare anche altri parametri metabolici associati al rischio di infarti ed ictus.
Limiti del trattamento
Attenzione però a considerare i farmaci anti-obesità una facile soluzione al problema. Innanzitutto per mantenere i risultati devono essere assunti per un periodo molto lungo. La sospensione del trattamento può infatti portare, come già documentato, ad un recupero del peso perso.
Inoltre la loro efficacia può variare da paziente a paziente: non tutti rispondono allo stesso modo, e alcuni possono ottenere solo una riduzione modesta del peso corporeo.
Inoltre è utile ricordare che la perdita di peso ottenuta con questi farmaci deve essere accompagnata da modifiche allo stile di vita, come dieta ed esercizio, per ottimizzare i risultati e garantirne la durata. Infine, dato da non trascurare, rimane il nodo del prezzo.
Monitorare gli effetti collaterali
Al di là dei possibili effetti collaterali -in particolare a livello gastrointestinale come nausea, vomito, diarrea e costipazione e che si manifestano soprattutto nelle fasi iniziali del trattamento e tendono a diminuire con il tempo- sono stati documentati effetti importanti come, ad esempio, l'aumento del rischio di sviluppare pancreatite acuta. Un evento raro il cui nesso causale è ancora da chiarire.
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Alcuni studi hanno inoltre mostrato un rischio potenziale di sviluppare calcoli biliari e colecistite, specialmente in pazienti che perdono peso rapidamente.
Infine rimane incerta la prescrizione nei pazienti con una storia familiare di carcinoma midollare della tiroide. Alcuni studi sugli animali avevano evidenziato in passato un aumento del rischio di tumori della tiroide associata all'utilizzo prolungato di queste molecole. Un effetto che non è stato confermato nell'uomo ma che rende necessaria la massima prudenza.
La vicenda della Sibutramina
La Sibutramina è una sostanza contenuta in alcuni farmaci per dimagrire che sono stati lanciati sul mercato qualche anno fa. Agisce sul sistema nervoso centrale aumentando i livelli di neuro trasmettitori cioè di alcune sostanze chimiche che aiutano a sentirsi soddisfatti dopo un pasto e a ridurre l’assunzione di cibo. In poche parole, queste compresse aiutano a mangiare di meno e quindi a dimagrire.
Per questo motivo sono state impiegate per la cura di persone affette da obesità il cui peso è talmente elevato da comportare rischi per la salute. Questo farmaco associato ad un corretto stile di vita e preso sotto il controllo del medico doveva rappresentare un potente alleato contro l’obesità.
Perché l’AIFA ne ha disposto la sospensione?
La sospensione si è resa necessaria a causa dei gravi effetti collaterali conseguenti al suo utilizzo specialmente nei pazienti affetti da patologia cardiovascolari. Un pericolo particolarmente sentito nelle persone obese, che già per le loro caratteristiche personali presentano spesso un elevato rischio cardiovascolare (soffrono per esempio di pressione alta, eccesso di colesterolo, diabete)
Quindi l’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) al termine dello studio sulla sicurezza dei medicinali contenenti Sibutramina, ha concluso che i rischi di questi medicinali sono maggiori rispetto ai loro benefici e ha raccomandato il ritiro dal commercio in tutta l’Unione Europea.
Pertanto, l’AIFA dopo un lungo iter che l’ha vista impegnata proprio al fianco delle Autorità europee, ha disposto anche in Italia a scopo cautelativo la sospensione di vendita e di utilizzo, con decorrenza immediata, di tutti i medicinali a base di Sibutramina (nomi commerciali: Ectiva e Reductil) incluse le preparazioni magistrali approntate in farmacia. Questo significa che i prodotti contenenti Sibutramina non si trovano più in farmacia.
L’AIFA, infatti ne ha disposto un ritiro immediato di tutte le confezioni in commercio.
Si tratta di una sospensione e non di un ritiro senza appello semplicemente perché si da la possibilità alla aziende produttrici di dimostrare, attraverso dati scientifici, la risoluzione dei problemi identificati.
Cosa devono fare i pazienti attualmente in cura con i medicinali contenenti Sibutramina?
Sono invitati a contattare il proprio medico per valutare la possibilità di una terapia alternativa. Coloro che invece intendano interrompere il trattamento immediatamente, prima di consultare il medico, possono farlo tranquillamente.
Semaglutide, Liraglutide e la corsa al dimagrimento
Tra il 2018 e il 2023 è cresciuto enormemente l’interesse nei confronti della semaglutide, il principio attivo di alcuni farmaci contro il diabete.Sui social media, VIP come Elon Musk e Khloé Kardashian, insieme ad altri utenti meno famosi, hanno raccontato con gioia di aver perso peso e di non sentire più il bisogno compulsivo di mangiare continuamente grazie al farmaco iniettabile dal nome commerciale Ozempic®, usato abitualmente per il trattamento del diabete. Accanto ai commenti entusiasti non mancano le lamentele: per alcuni il medicinale può, per esempio, peggiorare il tono dell’umore e la qualità del sonno.
La semaglutide si trova anche in altri farmaci con dosi diverse. Uno di questi è conosciuto con il nome commerciale di Wegovy®, e in Unione Europea la sua vendita è stata autorizzata dall’Agenzia europea dei medicinali (EMA) nel 2022 per il trattamento dell’obesità o di persone sovrappeso con almeno un altro disturbo associato al peso, per esempio malattie cardiovascolari. Meno nota è la semaglutide in compresse, venduta con il nome commerciale Rybelsus®, che l’EMA aveva autorizzato per i Paesi dell’UE nel 2020.
Vi è poi la liraglutide, una molecola simile, impiegata nei farmaci dai nomi commerciali Saxenda® e Victoza® per il trattamento dell’obesità o del diabete.
Quindi, gli agonisti dei recettori di GLP-1 sono una risorsa per il controllo della glicemia nei pazienti diabetici. Inoltre, riducendo il peso, possono contribuire a prevenire il diabete di tipo 2, dato che l’obesità è uno dei principali fattori di rischio di questa malattia. L’improvvisa popolarità di questi farmaci in chi non ha patologie che ne giustifichino l’assunzione ha così creato diversi problemi.
La corsa al dimagrimento e la carenza di farmaci
Nell’ultimo anno, Ozempic® e Wegovy® hanno visto quasi un raddoppio delle vendite grazie ai VIP che ne hanno parlato e alla diffusione virale di informazioni sui social network grazie ad hashtag virali come #ozempicweightloss. Una corsa all’acquisto che ha portato le scorte di questi farmaci a essere a rischio di esaurimento.
Le autorità prevedono che i due farmaci saranno disponibili a intermittenza per il 2024. Una situazione che costringerà alcuni pazienti che ne avrebbero davvero bisogno a ritardare l’inizio del trattamento: “Nessun nuovo paziente dovrebbe iniziare il trattamento con Victoza® almeno fino al secondo trimestre del 2024, quando si prevede che la distribuzione si normalizzerà; il prodotto disponibile dovrà essere utilizzato solo per continuare il trattamento dei pazienti attualmente già in terapia”. In caso di indisponibilità, i medici dovranno trovare delle alternative per chi già lo assume.
Le truffe
La carenza di scorte di questi farmaci ha favorito modi alternativi per procurarseli. Per esempio, in Irlanda le importazioni illegali sembrano essere aumentate di 7 volte tra gennaio e luglio 2023. Ma le truffe sono dietro l’angolo: in tutta Europa è possibile acquistare miscele potenzialmente pericolose spacciate per il composto originale.
In Austria alcune persone sono state ricoverate per attacchi convulsivi dovuti all’assunzione di una versione contraffatta di Ozempic®, che conteneva in realtà insulina. I responsabili sembrano essere alcuni fornitori in Austria e Germania e i prodotti sono stati rintracciati anche presso grossisti in altri Paesi.
Semaglutide, liraglutide ed effetti avversi
Ogni anno milioni di pazienti assumono farmaci con principio attivo semaglutide o liraglutide. Per questo, si conoscono bene i loro principali effetti collaterali, come nausea, costipazione, dolore addominale e diarrea. Ma altre segnalazioni di effetti più rari di chi assume i farmaci vengono tenute in considerazione dalle autorità di farmacovigilanza, che possono svolgere ulteriori accertamenti.
In particolare, a indagare su queste recenti segnalazioni è il comitato per la sicurezza dell’EMA, il PRAC. Dal 3 luglio 2023 l’ente ha sottoposto a una revisione gli agonisti del GLP-1, in seguito alla pubblicazione dei risultati di uno studio che suggerivano fossero associati a un potenziale aumento del rischio di cancro alla tiroide. Nelle conclusioni, pubblicate a ottobre 2023, il PRAC ha dichiarato che alla luce delle prove disponibili non è possibile stabilire un legame causale tra semaglutide, liraglutide e analoghi e il tumore alla tiroide.
Ancora in corso è, invece, l’indagine del PRAC su circa 150 segnalazioni di casi di autolesionismo e pensieri suicidi che sono stati attribuiti all’assunzione di semaglutide e liraglutide. Per capire se queste molecole possano effettivamente aumentare il rischio di autolesionismo o suicidio occorrono infatti studi approfonditi, perché malattie metaboliche, depressione e farmaci possono influenzarsi a vicenda in modo difficile da indagare. Inoltre, ci sono sempre le differenze individuali da tenere in considerazione.
Gli agonisti dei recettori di GLP-1 potrebbero provocare anche altri effetti avversi. Per esempio, alcuni pazienti hanno segnalato come possibile effetto avverso degli agonisti dei recettori di GLP-1 la gastroparesi, ovvero un blocco nei movimenti digestivi dello stomaco che fa sì che il bolo ci rimanga a lungo. Un effetto che può anche ritardare l’assimilazione di alcuni farmaci. Inoltre, a causa di questo fenomeno, secondo l’American Society of Anesthesiologists i pazienti dovrebbero interrompere l’assunzione di questi medicinali 7 giorni prima di un’operazione chirurgica per evitare episodi di vomito nel corso dell’intervento anche se digiunano il giorno precedente.
Possibili conseguenze nelle persone non obese o non diabetiche
I dati sull’uso di agonisti dei recettori di GLP-1 nelle persone che non sono obese e non hanno il diabete sono ancora pochi e non consentono per ora di prevedere quali effetti avversi potrebbero emergere. Ma è comunque consigliato prestare attenzione ad assumere questi farmaci in concomitanza con insulina o sulfaniluree, che stimolano la secrezione dell’insulina: insieme, queste molecole potrebbero far abbassare troppo la glicemia, provocando ipoglicemia.
Cosa accadrà?
Nel frattempo stanno emergendo alcune alternative. Sui social sta già diventando celebre la tirzepatide, con il nome commerciale Mounjaro®, che attiva sia i recettori di GLP-1 sia i recettori di una molecola con effetti analoghi, il GIP (o polipeptide insulinotropico glucosio dipendente). In Europa ha ricevuto parere favorevole dall’EMA a inizio novembre 2023 per il trattamento del diabete di tipo 2 e dell’obesità o il sovrappeso con altri disturbi legati al peso e l’approvazione potrebbe seguire a breve. Sono poi in sperimentazione molecole simili, come la retatrutide.
Ozempic come breakthrough of the year
Quando, nel dicembre 2023, la rivista Science ha premiato il farmaco Ozempic come breakthrough of the year, il riconoscimento non ha fatto altro che amplificare una mania già esplosa negli Stati Uniti. Ozempic, nato come farmaco per la gestione del diabete, si è rivelato un potente strumento per la perdita di peso, trasformando un effetto collaterale in un fenomeno globale.
La caccia alla semaglutide si è estesa in tutto l’occidente, letteralmente sottraendo agli aventi diritto - le persone con diabete - il farmaco a loro destinato. Ovunque le farmacie erano “rapinate” dell’Ozempic, che si somministra con un’iniezione sottocutanea una volta alla settimana, e pure del Rybelsus, la versione orale, una pastiglia al giorno che come Ozempic e a differenza di Wegovy non ha l’indicazione per il trattamento dell’obesità, tramite ricette, tanto da fare intervenire in Italia il Ministero della Salute con regole più stringenti per rilasciare questa medicina e tutelare i malati di diabete.
Attorno a questo farmaco si sono accumulati consensi entusiastici, di quanti l’hanno preso per dimagrire, ma anche da parte degli specialisti nella gestione dell’obesità che si sono trovati in mano un mezzo potente: in un anno si può far perdere il 10-15 per cento del peso corporeo. Si è aggiunta, poi, una nuova sostanza, la tirzepatide, una molecola della stessa classe, che arriva a fare smaltire addirittura quasi il 25 per cento del peso corporeo. Una diminuzione di peso che finora solamente la chirurgia bariatrica poteva procurare.
Con questi “agonisti dei recettori del Glp -1” (così detti perché imitano l’azione di un ormone naturale chiamato peptide-1 simil-glucagone) dimagrendo, si abbassa comunque la glicemia, ma diminuiscono, insieme alla montagna di grasso che sparisce, anche i problemi cardiovascolari. Dai cardiologi viene la notizia che gli infarti calano del 20 per cento. Poi arriva la notizia, sulla rivista Alzheimer’s and Dementia, che la semaglutide abbassa sensibilmente il rischio di Alzheimer in chi è malato di diabete. Infine, di recente, l'evidenza sul poter agire positivamente anche nella dipendenza da alcol. Parola di Jama Psychiatry che riporta uno studio svedese condotto tra 2006 e 2023.
Due commenti scientifici a confronto
Dalle migliori riviste scientifiche prendiamo due tipi di commenti, uno dubbioso in senso pessimistico, e uno dubbioso volto all’ottimismo dei risultati.
Su The Lancet quattro autorevoli scienziati si mostrano preoccupati sulla quantità di massa muscolare che potrebbe andare perduta nelle vertiginose diminuzioni di peso assicurate dai nuovi farmaci. Farmaci di “una nuova era”, come li ha battezzati più di uno specialista di diversi settori. Il dottor Steven Heymsfield, docente di metabolismo e di composizione del corpo, e la dottoressa M.I quattro professori sottolineano che la perdita di muscolo può variare dal 25 al 39 per cento della perdita complessiva di peso nel periodo da 36 a 72 settimane (9-18 mesi), una quantità - dicono - molto superiore a quanto avviene in un dimagrimento per una dieta ipocalorica. Altre osservazioni: un declino della massa muscolare è stato connesso a una diminuzione della capacità immunologica, un aumentato rischio di infezioni, una regolazione non troppo efficace del glucosio e altri rischi.
Invocando un supplemento di studi su questi temi, i firmatari dell’editoriale su The Lancet sottolineano la necessità di un approccio su più fronti per un processo di dimagrimento, accostando agli agonisti del recettore Glp-1 un’attività fisica congrua e l’osservazione di un corretto regime alimentare. «In particolare occorre che si consumi un’adeguata quantità di proteine - sottolinea il dottor Heymsfield - abbinando una quantità ottimale di ginnastica».
Sulla rivista Jama è comparso un viewpoint firmato da tre scienziati di orientamento più ottimistico sul tema: Caterina Conte, ordinaria di Medicina interna all’Università telematica San Raffaele di Roma e all’Irccs Multimedica di Milano, Kevin D. Hall, del National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, di Bethesda nel Maryland (Usa), Samuel Klein, della Washington University School of Medicine in St. Il loro punto di partenza è che “l’obesità ha effetti negativi su quasi tutti gli organi e sistemi” e che la perdita di peso rappresenta la cura primaria in quanto migliora o addirittura risolve le complicazioni connesse a questa patologia.
Altro punto fermo: l’obesità è una malattia cronica recidivante. Infatti, quando si sospende la cura con semaglutide e simili si riprendono i chili perduti. «Può accadere di riprendere peso anche dopo una operazione bariatrica», spiega la professoressa Conte. Certo, in un dimagrimento che va dal 5 al 25 per cento del peso iniziale diminuisce, oltre al grasso, anche la massa magra (generalmente il 25 per cento dei chili persi) di cui la metà è rappresentato da muscolo scheletrico e l’altra metà da fluidi, organi, tessuti.
Continua il viewpoint affermando che la funzione fisica e la mobilità, dopo il forte calo ponderale indotto dagli agonisti del Glp-1, migliorano nettamente, pure negli anziani.
Anche la professoressa Conte raccomanda un’alimentazione sana appena un po’ più proteica e un’adeguata attività fisica, in particolare di potenziamento muscolare. Concludendo comunque, pur senza rinnegare i dubbi esistenti: «Sono così tanti di più i vantaggi degli svantaggi!».
Un parere sopra le parti l’abbiamo chiesto a un farmacologo di fama come Silvio Garattini, presidente e fondatore dell'Istituto "Mario Negri": «Questi farmaci sono certamente prodotti attivi, in grado di far perdere peso in modo consistente, tuttavia vi sono alcuni inconvenienti: fanno anche diminuire la glicemia e possono costituire un pericolo per chi ha il glucosio basso. Altri inconvenienti si sono manifestati a livello gastro-intestinale, c’è chi ha dovuto interrompere per questi motivi. Poi sono trattamenti che andrebbero fatti per sempre poiché se smetti, riprendi peso, a meno che tu non abbia imparato a mangiare di meno».