I glicidi, comunemente noti come zuccheri, svolgono un ruolo cruciale nel metabolismo cellulare. L'obiettivo primario della loro omeostasi è garantire che il tessuto nervoso, in particolare il cervello, riceva una quantità adeguata di glucosio, specialmente in condizioni di digiuno prolungato.
Il Ruolo del Glucosio nel Tessuto Nervoso
Il tessuto nervoso è strettamente dipendente dal glucosio per il suo corretto funzionamento. Dopo una notte di digiuno, il glucosio presente nel sangue viene utilizzato principalmente dal cervello, seguito dai globuli rossi, dall'intestino e dai tessuti sensibili all'insulina, come muscoli e tessuto adiposo. L'insulina è l'ormone che permette a questi tessuti di utilizzare e immagazzinare il glucosio.
Il Fegato e il Pancreas: Regolatori Chiave
Il fegato ha la capacità di immagazzinare il glucosio sotto forma di glicogeno e di rilasciarlo nuovamente come glucosio quando necessario. Il pancreas svolge un ruolo fondamentale nell'omeostasi degli zuccheri. La produzione di glucosio da parte del fegato è regolata da due ormoni principali: l'insulina e il glucagone.
- Carenza di Insulina: Provoca una liberazione di glucosio dal fegato nel sangue, portando all'iperglicemia.
- Carenza di Glucagone: Blocca la dismissione epatica di glucosio, causando ipoglicemia.
L'utilizzazione periferica del glucosio da parte di altri organi contribuisce anch'essa alla riduzione della glicemia. Questo porta a una diminuzione dell'insulinemia e a un aumento della glucagonemia, riequilibrando il sistema attraverso una maggiore dismissione epatica di glucosio.
Il Sistema Controregolatore
Accanto al sistema insulina-glucagone, esiste un sistema controregolatore, rappresentato dalle ghiandole ipofisi e surrene.
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Assorbimento e Metabolismo dei Carboidrati
In seguito a un pasto, il glucosio assorbito dal tratto intestinale provoca un aumento della glicemia. I carboidrati, che sono polisaccaridi, vengono ridotti a monosaccaridi nell'intestino: glucosio (80%), fruttosio (15%) e galattosio (5%). Questi monosaccaridi vengono poi assorbiti dalle cellule della mucosa intestinale e trasportati nel sangue.
Il passaggio e l'assorbimento energetico degli zuccheri, così come di proteine e grassi, innescano una serie di segnali che permettono l'immagazzinamento delle sostanze nutrienti in vari organi. Contemporaneamente, viene stimolata la secrezione di insulina, il principale ormone regolatore della glicemia.
L'aumento dei livelli plasmatici di insulina determina una diminuzione dei livelli di glucagone e provoca una diminuzione della dismissione epatica di glucosio, inibendo sia la scissione di glicogeno in glucosio (glicogenolisi) che la sintesi di nuovo glucosio dagli amminoacidi (gluconeogenesi). Il fegato sequestra circa il 50% del glucosio per convertirlo in glicogeno, un'azione controllata dall'insulina. Il glucosio non sequestrato dal fegato viene distribuito nel muscolo e nel tessuto adiposo.
I carboidrati sono macronutrienti con funzione prevalentemente energetica, essenziali per assorbire il glucosio in eccesso nel flusso ematico. Esistono cellule, come quelle sprovviste di mitocondri, che dipendono esclusivamente dal glucosio per il loro metabolismo. Sia il glucosio che il fruttosio possono attraversare la barriera emato-encefalica.
Regolazione Ormonale ed Energetica
La regolazione del metabolismo glucidico è sotto controllo ormonale ed energetico. L'insulina agisce in condizioni di iperglicemia, permettendo l'ingresso del glucosio nelle cellule muscolari e adipose.
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Glicolisi: Un Processo Chiave
La glicolisi è il processo in cui il glucosio (6 atomi di carbonio) viene ossidato a piruvato (3 atomi di carbonio), con un guadagno netto di 2 molecole di ATP e 2 di NADH.
Insulino-Resistenza e Iperglicemia
L'iperglicemia è spesso dovuta all'insulino-resistenza, condizione in cui il glucosio si accumula nel sangue perché i tessuti non riescono a captarlo e il fegato continua a immetterlo in circolo.
Ipoglicemia
Si definisce ipoglicemia una condizione in cui i valori di glucosio scendono al di sotto di 60 mg/dl.
I Glicidi: Definizioni e Classificazioni
I glicidi, chiamati anche zuccheri, saccaridi o carboidrati, sono composti molto importanti per il metabolismo delle cellule. Hanno la formula generale Cn(H2O)m, da cui il nome di carboidrati o idrati di carbonio. Questi composti sono presenti in natura come singole molecole contenenti da 3 a 7 (raramente fino a 9) atomi di carbonio (monomeri o monosaccaridi), oppure come polimeri o polisaccaridi, costituiti da gruppi da alcune decine a molte migliaia di queste molecole legate chimicamente tra loro.
I monosaccaridi sono poli-idrossi aldeidi o poli-idrossi chetoni; i primi sono definiti aldosi, i secondi chetosi. Il più semplice degli aldosi è la gliceraldeide, con formula bruta C3H6O3 e nome IUPAC 2,3 diidrossi propanale.
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Isomeria Ottica
Il secondo atomo di carbonio della catena della gliceraldeide è asimmetrico, dando luogo al fenomeno dell'isomeria ottica, con due varianti: L-gliceraldeide e D-gliceraldeide. Solo la seconda è presente nel nostro organismo. Con l'eccezione del diidrossi acetone (un chetosio), tutti i monosaccaridi presentano uno o più carboni asimmetrici e quindi isomeri ottici.
Convenzione di Fisher per l'Isomeria Ottica negli Zuccheri
La convenzione di Fisher prevede di scrivere la molecola con la catena carboniosa principale orientata dall'alto in basso e con il carbonio più ossidato in alto. I sostituenti che si trovano in alto e in basso sono profondi rispetto al piano in cui si trova il carbonio asimmetrico. A causa dell'ibridazione sp3 del C asimmetrico, i sostituenti che si trovano a destra e a sinistra puntano verso l'osservatore. Il C asimmetrico ha la configurazione D se il sostituente orizzontale diverso dall'idrogeno si trova a destra e L se si trova a sinistra.
Il nome generico degli aldosi dipende dal numero di atomi di carbonio (espresso con la parola greca) della molecola: ribosio (aldo-pentosio), glucosio (aldo-esosio), ecc. Ogni aldosio presenta un numero di atomi di carbonio asimmetrico inferiore di due unità al numero totale di atomi di carbonio. Gli aldosi più comuni nel nostro organismo hanno 5 o 6 atomi di carbonio.
L'applicazione della convenzione di Fisher a zuccheri con più di tre atomi di carbonio risulta controintuitiva, a causa della costruzione a zig-zag di una serie di carboni con ibridazione sp3. Ad esempio, nel ribosio hanno configurazione D i carboni 2 e 4 e configurazione L il carbonio 3.
Forme Semi-acetaliche degli Aldosi
Gli aldosi con cinque o più atomi di carbonio possono assumere una configurazione ripiegata e chiudersi ad anello grazie alla formazione di un semiacetale interno alla molecola. Il risultato è una molecola eterociclica non aromatica che assomiglia al tetraidrofurano (aldo-pentosi) o al tetraidropirano (aldo-esosi). In soluzione acquosa, la struttura semiacetalica ciclica è largamente preferita rispetto a quella aldeidica lineare.
Le forme semiacetaliche dei monosaccaridi possono essere scritte secondo la convenzione di Fisher o secondo la convenzione di Haworth, che le rappresenta come poligoni regolari.
Mutarotazione
A seguito della formazione del semiacetale intra-molecolare, il C1 degli aldosi diventa asimmetrico e sono possibili due stereoisomeri ottici, chiamati α e β. Questi due stereoisomeri sono entrambi in equilibrio con la forma aldeidica, a catena aperta e pertanto si interconvertono nel fenomeno detto mutarotazione.
Chetosi
Gli zuccheri con la funzione chetonica sono chiamati chetosi. La funzione chetonica si trova sul secondo carbonio della catena. Il più piccolo dei chetosi è il diidrossi acetone, unico zucchero che non presenta carboni asimmetrici e che quindi non ha isomeri ottici.
Forme Semi-chetaliche dei Chetosi
Come gli aldosi formano legami semiacetalici intra-molecolari, così anche i chetosi con almeno 6 atomi di carbonio possono formare semichetali intra-molecolari che danno luogo a strutture cicliche di tipo furanosico o piranosico.
Reazioni Chimiche dei Monosaccaridi
Gli aldosi e i chetosi possono andare incontro a reazioni chimiche che ne modificano la formula. Alcuni di questi monosaccaridi modificati hanno grande importanza in biologia e in medicina.
- Riduzione del gruppo aldeidico o chetonico: produce un polialcol come l'inositolo, il sorbitolo o il ribitolo.
- Ossidazione del gruppo aldeidico degli aldosi: produce l'acido aldonico, come l'acido gluconico (C6H12O7). L'acido aldonico può formare un estere intramolecolare ciclico, chiamato un lattone.
- Ossidazione dell'ultimo atomo di carbonio degli aldosi o dei chetosi: produce l'acido alduronico o cheturonico, come l'acido glicuronico (o glucuronico).
- Sostituzione di un gruppo alcolico con un gruppo aminico: si ottengono gli aminozuccheri come la 2-glucosamina e la 2-galattosamina. Spesso il gruppo aminico degli aminozuccheri nella cellula viene combinato con acido acetico e il prodotto è un N-acetil aminozucchero.
Polimeri Biologici
Le macromolecole biologiche sono polimeri composti di molecole più piccole (monomeri) legate insieme. Sono caratteristici del polimero il tipo dei monomeri che lo costituiscono e il legame che unisce i monomeri. I monomeri possono essere tutti uguali tra loro (omopolimero) oppure soltanto simili (eteropolimeri).
Legame Glicosidico
Il legame caratteristico dei polimeri degli zuccheri è una forma particolare di acetale o chetale, che si forma tra il carbonio semiacetalico (o semichetalico) di un monosaccaride ed un carbonio qualunque di un altro monosaccaride.
Polimerizzazione Testa-Coda
Nei polimeri biologici, i monomeri hanno una polarità e si legano tra loro con un legame di tipo testa-coda; di conseguenza il polimero risultante mantiene la stessa polarità dei suoi monomeri.
Disaccaridasi e Digestione
Il cibo ingerito deve essere digerito, cioè depolimerizzato, per essere assorbito. Il sistema digerente possiede quattro disaccaridasi: maltasi, isomaltasi, saccarasi e lattasi, che digeriscono rispettivamente il maltosio, l'isomaltosio, il saccarosio ed il lattosio. La carenza genetica o legata a difetti di sviluppo di una disaccaridasi comporta intolleranza per il disaccaride corrispondente e per tutti i polisaccaridi che lo producono nel corso della digestione.
Un esempio di disaccaride che l'uomo non è in grado di digerire è il cellobioso, unità strutturale della cellulosa. Il cellobioso ci illustra l'importanza dell'isomeria ottica nella biologia: è un dimero di glucosio e sarebbe identico al maltosio se non fosse per il legame β 1-4 glicosidico (anziché α 1-4); inoltre è identico al lattosio, salvo per la configurazione stereochimica del C4 del primo monomero.
Omopolisaccaridi e Mucopolisaccaridi
I mucopolisaccaridi sono omopolimeri di disaccaridi e assolvono importanti funzioni strutturali nella matrice inorganica dei vari tipi di tessuto connettivo.
Eteropolisaccaridi
Gli eteropolisaccaridi sono piccoli polisaccaridi nei quali i monomeri si susseguono con sequenza libera. Hanno spesso funzioni di rivestimento cellulare e di riconoscimento.
Trasporto del Glucosio
Il trasporto di glucosio attraverso le membrane cellulari è passivo e avviene grazie a 5 trasportatori (carrier) chiamati GLUT 1, 2, 3, 4 e 5.
Tabella 1: Riassunto dei GLUT (GLUcose Transporters) e delle relative funzioni
| Carrier | Tessuto | Note |
|---|---|---|
| GLUT1 | Muscolo, Cuore, Globuli rossi, Cervello, Placenta, Barriera ematoencefalica, Colon | Nei muscoli è stimolato dall’insulina, dall’ipossia e dallo stato alimentare. Carrier ad alta affinità. |
| GLUT2 | Fegato, Pancreas, Intestino tenue, Rene | Nel fegato ha capacità di trasporto bidirezionale. Nel pancreas funge da “sensore” di glucosio nel sangue. Ha elevata capacità di trasporto, ma bassa affinità. |
| GLUT3 | Cervello, Rene, Placenta | Carrier ad alta affinità. |
| GLUT4 | Muscolo, Cuore, Tessuto adiposo | Nei muscoli e nel tessuto adiposo è stimolato dall’insulina, dall’ipossia e dallo stato alimentare. Carrier ad alta affinità. |
| GLUT5 | Muscolo scheletrico, Spermatozoi | Ha più affinità per il fruttosio. |
Il glucosio rappresenta la principale fonte energetica per gran parte dei tessuti e il suo metabolismo porta alla formazione di energia sottoforma di ATP, NADH e NADPH, e metaboliti utilizzati per formare altri composti (aminoacidi o lipidi).
Il passaggio del glucosio dal sangue alle cellule avviene attraverso i GLUT perché, non essendo lipofilo, il glucosio non potrebbe attraversare la membrana fosfolipidica. Nel fegato, cervello e globuli rossi il passaggio è indipendente dall'insulina, mentre nel tessuto muscolare e adiposo dipende dall'insulina.
Per essere utilizzato, il glucosio deve essere trasformato in G6P (Glucosio 6 Fosfato) e gli enzimi che compiono questa reazione sono le esochinasi e la glucochinasi, dipendente dal Mg⁺. La reazione inversa (da G6P a glucosio) è possibile solo grazie ad un altro enzima, la G6P fosfatasi presente nel fegato, rene e intestino.
Destino Metabolico del G6P
Il destino metabolico del G6P può seguire queste vie:
- glicolisi
- ciclo dei pentoso fosfati
- trasformazione in glicogeno
- ritrasformazione in glucosio (solo nel fegato, rene e intestino) e reimmissione in circolo
Glicolisi: Trasformazione del Glucosio
La glicolisi è il processo attraverso cui il glucosio viene trasformato in acido piruvico. Il processo anaerobico (che avviene nella cellula) precede la fase aerobica (che avviene nel mitocondrio) in cui l'acido piruvico verrà degradato a CO₂ e H₂O (ciclo di Krebs). Nell'uomo la glicolisi è l’unico modo con cui può essere utilizzato il glucosio in mancanza di ossigeno e in questo caso il prodotto finale sarà l'acido lattico.
Glicolisi Anaerobica
Come detto, in mancanza di ossigeno, il piruvato viene trasformato in lattato facendo contrarre alla cellula un debito di ossigeno. Quando l'ossigeno tornerà disponibile, questo debito verrà pagato ossidando il lattato e ritrasformandolo in piruvato che entrerà nei mitocondri dove le cellule dotate di G6P fosfatasi potranno ritrasformarlo in glucosio ed esportarlo.
Gli enzimi della glicolisi sono ovviamente più abbondanti nei tessuti prettamente anaerobici (muscolo, globuli rossi, midollare del surrene) mentre sono meno presenti nei tessuti con metabolismo prettamente aerobico (cuore e cervello) particolarmente sensibili alla mancanza di ossigeno. La glicolisi è regolata dalla quantità di glucosio disponibile e dagli ormoni che la stimolano (insulina) o la inibiscono (glucagone e adrenalina).
Il bilancio energetico della glicolisi anaerobica è di 2 moli di ATP prodotte per ogni mole di glucosio consumata. Tessuti diversi hanno richieste energetiche diverse e attueranno la glicolisi (aerobica o anaerobica) che meglio si addice a quel tessuto.
Glicolisi Aerobica e Ciclo di Krebs
In condizioni aerobiche il piruvato formatosi entra nei mitocondri dove viene trasformato in CO₂ e Acetil CoA.
Gluconeogenesi: Produzione di Glucosio
La gluconeogenesi è la capacità dell'organismo di produrre glucosio partendo da composti non glucidici. I principali precursori della gluconeogenesi sono gli aminoacidi glucogenici che, una volta trasformati, producono ossalacetato. Gli aminoacidi chetogenici, invece, producono acetil CoA, precursore dei corpi chetonici.
La gluconeogenesi ha le stesse tappe (con decorso opposto) della glicolisi ed è mediato dagli stessi enzimi ma queste due reazioni non possono avvenire contemporaneamente perché hanno reazioni enzimatiche incompatibili fra loro.
La gluconeogenesi si svolge solo nel fegato e nei reni, organi dotati di specifici enzimi; nel fegato gli aminoacidi che contribuiscono maggiormente sono l’alanina e l’acido glutammico, nel rene la glutammina e la glicina.
A livello energetico è la β-ossidazione degli acidi grassi che produce ATP, NADH e Acetil CoA che fornisce energia per sostenere la gluconeogenesi. I principali fattori di controllo della gluconeogenesi sono:
- il rapporto ATP/ADP e ATP/AMP
- un aumento dell'Acetil CoA (come nel digiuno)
- il lattato
- l’azione dell'insulina (che inibisce la gluconeogenesi) e del cortisolo (che stimola la gluconeogenesi).
Ciclo dei Pentoso Fosfati
Nell’ambito del metabolismo glucidico, il ciclo dei pentoso fosfati non ha fini energetici, ma attraverso questa via la cellula può ricavare i metaboliti per produrre acidi grassi e colesterolo. È infatti molto attiva in quei tessuti in cui è necessaria un’intensa lipogenesi, come nel tessuto adiposo e nella corticale del surrene (per la produzione di ormoni steroidei),mentre è irrilevante nel muscolo dove prevale la glicolisi. Il ciclo dei pentoso fosfati si sviluppa nel citoplasma e l'ATP non entra in gioco.
Semplificando i concetti, in questa via il G6P viene trasformato in 6 CO₂ e 12 moli di NADPH. È proprio la produzione di NADPH (enzima fondamentale nella catena respiratoria dei mitocondri) la funzione primaria della via dei pentoso fosfati, molto attiva in tutti quei tessuti dediti alla lipogenesi.
Metabolismo del Glicogeno
Il glicogeno è un polisaccaride e costituisce la principale forma di deposito di zuccheri nell'uomo, perché se si depositasse glucosio o altri monosaccaridi si creerebbe una pressione osmotica insostenibile. Lo stoccaggio di glicogeno è possibile grazie alle reazioni di glicogenosintesi e glicogenolisi, processi che non possono avvenire contemporaneamente.
Glicogenosintesi
È la reazione attraverso la quale il glucosio viene stoccato sottoforma di glicogeno (nelle cellule del muscolo e del fegato) grazie all'enzima glicogenosintetasi che nel fegato può trovarsi in forma attiva o inattiva. La forma inattiva è attivata da alti livelli di G6P e dall’insulina (stato metabolico tipico dopo un pasto).
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