Il metabolismo cellulare è la serie di reazioni biochimiche che avvengono nelle cellule; alcune di queste reazioni permettono di ottenere le molecole e l’energia di cui le cellule hanno bisogno. Ogni reazione può essere accelerata da un enzima. La massima produzione di energia nella cellula si ottiene attraverso processi che hanno luogo nei mitocondri, possibili in presenza di ossigeno.
Rompere e Costruire: Catabolismo e Anabolismo
Per metabolismo cellulare si intende l’insieme delle reazioni biochimiche che avvengono all’interno delle cellule. Le reazioni possono essere facilitate dagli enzimi, particolari proteine che funzionano da catalizzatori, rendendo possibile se non accelerando la reazione in cui sono coinvolti. Gli enzimi legano in maniera altamente specifica uno o più substrati, le molecole coinvolte nella reazione, facilitando così la loro trasformazione nei prodotti della reazione stessa, che sono poi rilasciati dall’enzima.
Spesso perché all’interno delle cellule avvengano le trasformazioni molecolari desiderate da un prodotto iniziale a uno finale, occorrono più fasi, ciascuna delle quali può essere catalizzata da un diverso enzima. In ciascuna di queste fasi, un substrato viene convertito in un prodotto, che a sua volta diventa il substrato per la reazione successiva. Via metabolica, o in inglese pathway metabolico, è l’espressione utilizzata per indicare un insieme di queste reazioni in sequenza. Le cellule sono in grado di controllare le vie metaboliche a seconda dei propri bisogni e ci riescono anche grazie alla regolazione dell’attività degli enzimi stessi.
Sono dette cataboliche quelle vie che permettono la degradazione di molecole complesse. In queste reazioni, le molecole sono trasformate nei loro costituenti (per esempio, dalle proteine si ottengono gli amminoacidi), mentre l’energia viene rilasciata come calore oppure immagazzinata sotto forma di particolari molecole. La sintesi di nuove molecole, le macromolecole, avviene attraverso vie definite anaboliche, che possono partire proprio dai prodotti del catabolismo e che per procedere hanno bisogno di energia. Per far sì che le cellule controllino i propri livelli di metaboliti fondamentali e abbiano a disposizione una quantità sufficiente di energia, le vie cataboliche e anaboliche devono essere in equilibrio.
Fonti di Energia e Respirazione Cellulare
L’energia non si crea né si distrugge, ma si trasforma. Da dove arriva allora l’energia di cui hanno bisogno le cellule? Nel caso di alcuni tipi di batteri, delle alghe e delle piante la “fonte” è rappresentata dal sole. Nel noto processo di fotosintesi, le cellule catturano l’energia solare e la utilizzano per produrre molecole organiche. Altri organismi, come gli esseri umani, funzionano diversamente e ricavano le molecole organiche dall’alimentazione. Attraverso la nutrizione gli esseri umani ottengono l’acqua e i nutrienti, quali carboidrati, grassi, proteine, sali e minerali, che vengono se necessario scomposti in prodotti più piccoli, quindi assorbiti nel circolo ematico e recapitati a tessuti e cellule che ne hanno bisogno.
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L’energia è contenuta nei legami chimici delle molecole dei nutrienti e, attraverso diversi processi, viene trasformata in una forma che le cellule possono utilizzare. Rilasciata dalla rottura di tali legami, l’energia viene immagazzinata sotto forma di molecole ad alta energia, come l’ATP (adenosina trifosfato), il trasportatore di energia più abbondante nelle cellule.
La respirazione cellulare è un processo mediante il quale le cellule ricavano l’energia dai nutrienti. La degradazione di carboidrati, grassi e proteine converge in una via centrale del metabolismo, il cosiddetto ciclo dell’acido citrico (detto anche ciclo degli acidi tricarbossilici o ciclo di Krebs dal nome del suo scopritore, Hans Krebs). Il ciclo dell’acido citrico avviene all’interno dei mitocondri, le centrali energetiche della cellula. A questo ciclo, da cui si formano anidride carbonica e altre importanti molecole, segue la fosforilazione ossidativa, la fase di massima resa in termini di formazione di molecole di ATP, che vede il coinvolgimento della catena di trasporto degli elettroni ed è resa possibile da diverse proteine situate nella membrana interna dei mitocondri. Nell’insieme questo processo consuma ossigeno e produce anche acqua.
Nei diversi passaggi che portano dalla demolizione dei nutrienti al ciclo di Krebs, ha un ruolo importante una particolare molecola, chiamata acetilcoenzima A. La sua formazione a partire dal glucosio inizia nel citoplasma della cellula con la glicolisi, una via metabolica che non necessita di ossigeno e in cui da una molecola di glucosio si formano due molecole di piruvato, con un guadagno netto di due molecole di ATP, un numero decisamente inferiore rispetto alla fosforilazione ossidativa, e altre molecole. Il piruvato è poi trasportato nei mitocondri e convertito nell’acetilcoenzima A, che entra così nel ciclo di Krebs.
Controllo dell'Energia
La trasformazione dell’energia chimica in una forma utile alle cellule viene regolata tramite diverse modalità. Per esempio, le cellule possono rispondere a certi segnali o non possedere alcuni organuli (come i globuli rossi, che non hanno mitocondri). Centrale è la disponibilità di ossigeno. In condizioni di assenza o di bassi livelli di ossigeno, il piruvato prodotto dalla glicolisi potrà avere un diverso destino: invece di entrare nei mitocondri, resterà nel citoplasma dove, grazie al coinvolgimento di un particolare enzima, si produrrà il lattato (o acido lattico). Si noti che, quando le cellule muscolari fanno affidamento sulla glicolisi per la produzione di energia a causa della bassa disponibilità di ossigeno, è proprio l’accumulo di questo prodotto che provoca la caratteristica sensazione di dolore.
Metabolismo Intermedio: Anabolismo e Catabolismo
Il complesso delle trasformazioni chimiche che avvengono nelle cellule degli organismi eucarioti e procarioti in modo coordinato e finalizzato, al quale cooperano molti enzimi e sistemi multienzimatici intracellulari. Per metabolismo intermedio si intendono le sequenze specifiche dei prodotti successivi di trasformazione, i metabolici; esso presenta due fasi principali: l’anabolismo e il catabolismo. Nell’anabolismo (o biosintesi), che costituisce la fase costruttiva sintetica del metabolismo, piccoli precursori o molecole di base sono utilizzati per formare i grandi componenti macromolecolari cellulari, come le proteine e gli acidi nucleici. Il catabolismo è la fase degradativa del metabolismo. Il metabolismo è attività di ogni singola cellula; in rapporto alle differenze citomorfologiche delle cellule e delle loro attività metaboliche, si distinguono un metabolismo delle cellule eucariotiche e un metabolismo.
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Reazioni Endoergoniche ed Esoergoniche
Le reazioni chimiche, siano esse anaboliche o cataboliche, possono avvenire spontaneamente solo se la variazione di energia libera è negativa, ovvero se l’energia libera dei prodotti (stato finale della reazione) è maggiore di quella dei reagenti (stato iniziale della reazione). Le reazioni anaboliche di sintesi sono prevalentemente endoergoniche (cioè richiedono un apporto di energia), al contrario di quelle cataboliche di degradazione che sono prevalentemente reazioni esoergoniche, nelle quali si liberano notevoli quantità di energia. Questa viene temporaneamente trasferita a composti intracellulari specifici ad alto potenziale energetico, che a loro volta trasportano e rendono disponibile l’energia nelle sedi dei vari processi anabolici. Il principale di questi composti è l’adenosintrifosfato; la demolizione delle molecole nutritive a prodotti di rifiuto determina, utilizzando ADP e Pi, la sintesi di ATP, il quale rende disponibile l’energia accumulata cedendo il gruppo fosforico per la sintesi di macromolecole o per lo svolgimento di varie forme di lavoro. Per questo motivo, il sistema ATP/ADP costituisce una sorta di ‘moneta di scambio’ utilizzabile per la maggior parte delle reazioni che implicano trasferimenti di energia.
Le reazioni chimiche generalmente deputate alla produzione di energia, da conservare sotto forma di composti altamente energetici, sono quelle ossidoriduttive associate al trasferimento degli elettroni. Un certo numero di molecole, comune a entrambi i processi, permette una interconnessione tra le vie anaboliche e quelle cataboliche.
Stadi del Catabolismo e Anabolismo
Si possono riconoscere, sia nel catabolismo sia nell’anabolismo, tre stadi diversi costituiti da una serie di reazioni enzimatiche successive. Nel catabolismo, il primo stadio è rappresentato dalla demolizione delle macromolecole (proteine, lipidi, polisaccaridi, acidi nucleici) nei loro blocchi costitutivi (amminoacidi, monosaccaridi, acidi grassi, nucleotidi); questo stadio è essenzialmente idrolitico e non libera energia utilizzabile dalle cellule. Nel secondo stadio, si ha la demolizione dei blocchi costitutivi in pochi intermedi fondamentali formati da 2-4 atomi di carbonio, come il piruvato, l’ossalacetato, l’acetato (sotto forma di acetil-CoA) e pochi altri, attraverso vie metaboliche specifiche per ogni tipo di composto (come la glicolisi, la β-ossidazione degli acidi grassi ecc.). A questo stadio è associata la liberazione di una parte relativamente piccola dell’energia totale racchiusa nei legami delle biomolecole. Infine, nel terzo stadio, i pochi intermedi ottenuti precedentemente sono incanalati in un unico processo ciclico terminale, il ciclo dell’acido citrico o ciclo di Krebs, che estrae tutta l’energia possibile dai legami chimici tramite reazioni ossidoriduttive.
La riossidazione delle molecole ridotte nel ciclo dell’acido citrico è accoppiata alla produzione di energia sotto forma di ATP durante la fosforilazione ossidativa, nella quale l’accettore finale degli elettroni, provenienti si può dire da tutti i cicli metabolici precedenti, è l’ossigeno molecolare. Nel primo stadio dell’anabolismo, invece, piccole molecole entrano nel ciclo di Krebs, o si trasformano, comunque, in precursori a basso peso molecolare. Il ciclo dell’acido citrico, perciò, non può essere considerato esclusivamente una via catabolica, in quanto partecipa anche alla maggioranza delle vie biosintetiche, fornendo i precursori essenziali. Nel secondo stadio, questi piccoli precursori (piruvato, ossalacetato, acetil-CoA ecc.) vengono trasformati in molecole specifiche che rappresentano i blocchi costitutivi delle varie classi di molecole biologiche (monosaccaridi, acidi grassi, amminoacidi ecc.). In questo stadio è, in genere, necessaria più energia di quella che le corrispondenti vie cataboliche sono in grado di liberare.
Regolazione del Metabolismo
Il metabolismo è sottoposto a una serie di fattori di regolazione che si differenziano a seconda del loro meccanismo d’azione, della loro localizzazione intracellulare e dell’ordine temporale della loro azione. Vi è una regolazione automatica, termodinamica e cinetica, che agisce in base alla concentrazione degli intermedi (substrati e prodotti delle singole reazioni enzimatiche) o dei coenzimi e del loro stato ossidoriduttivo, a livello del sito attivo degli enzimi interessati. Questo tipo di controllo è influenzato in modo determinante dall’organizzazione della via metabolica (lineare o ciclica) e dall’organizzazione strutturale degli enzimi (liberi, sotto forma di complessi multienzimatici, o legati a membrane).
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La regolazione, basata sulla compartimentazione intracellulare delle vie metaboliche, consiste nella precisa localizzazione dei processi anabolici e catabolici in diversi compartimenti cellulari ed è caratteristica degli organismi eucarioti. Un altro tipo di controllo del metabolismo è dato dalla regolazione allosterica basata sulla modulazione dell’attività catalitica di particolari enzimi oligomerici (detti enzimi allosterici o regolatori), situati in posizione chiave delle vie metaboliche, in risposta alle variazioni di concentrazioni di effettori che si legano a siti particolari dell’enzima, detti siti allosterici. Frequentemente, uno dei prodotti finali della catena di reazione in cui sono coinvolti enzimi allosterici è in grado di inibirne specificatamente l’attività: questo tipo di inibizione è noto come inibizione da prodotto finale o inibizione a feedback o retroinibizione.
Il controllo del metabolismo è anche garantito dalla presenza di forme multiple di uno stesso enzima note come isoenzimi. Ne sono un esempio gli isoenzimi della latticodeidrogenasi o della creatinfosfochinasi che, nell’uomo, catalizzano ognuno la propria reazione con velocità e affinità per il substrato differenti a seconda delle diverse esigenze metaboliche del tessuto al quale appartengono. La regolazione del metabolismo basata sulle modificazioni covalenti degli enzimi è un tipo di controllo più lento e permette di mantenere l’enzima in uno stato attivo, o inattivo, per parecchi eventi catalitici.
In certi casi, la modificazione covalente ha lo scopo di rendere l’enzima attivo solo quando raggiunge la sua sede d’azione; spesso, essa ha lo scopo di promuovere eventi a cascata, in cui un enzima attivato utilizza come substrato un altro enzima da attivare, amplificando in tal modo la risposta a un determinato stimolo metabolico. Ne è un esempio l’attivazione degli zimogeni. In questo tipo di controllo, sono comprese anche le modificazioni covalenti post-traduzionali che subiscono alcune proteine, una volta sintetizzate e rilasciate dai ribosomi. Lo scopo è di operare, prevalentemente in modo reversibile, sull’attività biologica della proteina che subisce la modificazione. Alcune proteine subiscono modificazioni permanenti per svolgere la loro attività biologica: così molti enzimi vengono legati stabilmente a coenzimi, come la biotina, l’acido lipoico, il piridossalfosfato.
Vi sono poi altre modificazioni come l’acetilazione dell’estremità N-terminale della proteina o la metilazione di specifici residui amminoacidici. La velocità di sintesi di alcuni enzimi è molto accelerata in certe condizioni, cosicché la concentrazione reale dell’enzima nella cellula risulta sostanzialmente aumentata. Questo tipo di controllo del metabolismo è più lento, perché agisce sul livello degli enzimi presenti all’interno di una cellula; il controllo può essere permanente (i livelli dei vari enzimi sono determinati geneticamente), o può agire in risposta a determinati stimoli metabolici.
In alcuni casi, il controllo dell’espressione genica di un determinato enzima dipende dall’interazione di substrati o prodotti dell’enzima stesso con la sequenza nucleotidica del DNA che codifica la traduzione per quel particolare enzima. Tali sequenze di DNA sono denominate operoni. Inoltre, esiste un controllo del metabolismo che si manifesta per mezzo di una regolazione a distanza negli organismi multicellulari, sia attraverso l’uso di messaggeri chimici (ormoni, neuromediatori ecc.) sia attraverso connessioni fisse intercellulari. Questa regolazione risponde alla necessità di una coordinazione più generale fra cellule e tessuti diversi per garantire l’armonizzazione del metabolismo.
Metabolismo Basale e Secondario
Il metabolismo basale è il dispendio energetico dell’organismo in condizioni ‘di base’, ossia in completo riposo fisico e psichico, a digiuno da almeno 12-16 ore e in neutralità termica. Esso rappresenta il fabbisogno calorico necessario al mantenimento delle funzioni vitali (attività cardiocircolatoria, respirazione, termoregolazione ecc.) e può essere espresso in kilocalorie per ora e per m2 di superficie corporea (la quale si calcola, mediante apposite tabelle, dall’altezza e dalla massa del soggetto; 1 kcal = 4187 J). Nell’uomo adulto normale in condizione di base il dispendio calorico è valutato pari a 40 kilocalorie per m2 e per ora (un po’ meno nella donna; un po’ più nei bambini): ossia, per un individuo di media corporatura, intorno a 1700 kcal giornaliere. Fra le numerose condizioni patologiche che modificano, nell’uomo, il metabolismo basale si possono ricordare lo stato febbrile, le malattie con dispnea o con tachicardia, l’acromegalia, affezioni tiroidee.
Il metabolismo secondario è costituito da vie metaboliche che portano alla formazione o alla degradazione di sostanze nell’ordine di appena alcuni milligrammi al giorno. Ne sono un esempio la biosintesi di coenzimi e ormoni, che sono prodotti e utilizzati solo in tracce, e la formazione di nucleotidi e pigmenti. Si tratta di biomolecole altamente specializzate molto importanti per la vita degli organismi che le sintetizzano. Le vie metaboliche del metabolismo secondario sono generalmente interconnesse con le reazioni del metabolismo centrale. Numerose malattie metaboliche dipendono da difetti ereditari che interessano enzimi appartenenti a vie del metabolismo secondario, come quelle del metabolismo.
Particolarità del Metabolismo nelle Piante
Nelle piante, accanto al metabolismo primario che si svolge secondo meccanismi pressoché universali volti a sopperire alle funzioni vitali (per es., sintesi proteica, metabolismo glucidico ecc.), è particolarmente intensa un’attività riferita al metabolismo secondario, mediante la quale si forma un gran numero di sostanze, di diversa natura chimica, che non sono essenziali alle funzioni vitali, ma rappresentano peculiari specializzazioni delle cellule e sono atte a influenzare e regolare funzioni dell’organismo o anche di altri organismi determinando, per es., forme di attrazione o di repulsione.
Metabolismo nei Procarioti
Il metabolismo dei procarioti si differenzia da quello degli organismi superiori soprattutto a livello di alcune vie cataboliche, mentre il loro anabolismo è fondamentalmente simile. Nei procarioti aerobi, per la mancanza di organelli intracellulari definiti, è assente il sistema di controllo del metabolismo. Due tipi di metabolismo prettamente procariotico sono la fermentazione e la respirazione anaerobia. La fermentazione è un’ossidazione anaerobia nella quale non interviene l’ossigeno come accettore finale di elettroni.
Nei procarioti, l’acido piruvico derivante dalla via glicolitica è trasformato attraverso 4 tipi di fermentazione:
- a) fermentazione alcolica, caratteristica dei lieviti, di alcuni funghi e di pochi batteri; è un tipo di fermentazione utilizzata industrialmente per la produzione di alcol etilico;
- b) fermentazione lattica o omolattica, che porta solamente alla produzione di acido lattico dall’acido piruvico, per contemporanea ossidazione del NADH. È la stessa fermentazione che si osserva nel metabolismo anaerobio delle cellule eucariotiche ed è caratteristica dei lattobacilli e di alcuni cocchi;
- c) fermentazione propionica, caratteristica del genere Propionibacterium, che produce anidride carbonica, acido propionico e acido acetico. L’associazione delle fermentazioni propionica e lattica è ampiamente utilizzata nell’industria casearia;
- d) fermentazione formica, propria dei batteri enterici, come Escherichia coli, Proteus, Salmonella ecc., che porta alla produzione di numerosi acidi organici quali acido acetico, formico, lattico e succinico.
La respirazione anaerobia è caratteristica dei procarioti anaerobi sia facoltativi sia obbligati, i quali sono in grado di utilizzare come accettore finale di elettroni molecole inorganiche diverse dall’ossigeno molecolare, o molecole organiche che, a differenza di quanto avviene nella fermentazione, non derivano dal substrato utilizzato in partenza. In questo caso, i più comuni accettori di elettroni sono i nitrati, che vengono ridotti a nitriti, o a ossido d’azoto, o ad azoto molecolare. I procarioti aventi questo tipo di metabolismo sono, però, aerobi facoltativi, a differenza di altri che utilizzano come accettori di elettroni i solfati, riducendoli a idrogeno solforato.
Una differenza importante riscontrabile nel metabolismo dei procarioti riguarda la fotosintesi: la clorofilla presente nei batteri è diversa da quella delle piante superiori nella composizione delle catene laterali alifatiche, che permettono di distinguere quattro tipi di batterioclorofille identificate con le lettere a, b, c, d.
Malattie del Metabolismo
Da quando (1908) A.E. Garrod coniò l’espressione ‘malattie congenite del metabolismo’ (inborn errors of metabolism) a proposito dell’alcaptonuria, sono stati descritti molti altri quadri, accomunati da un meccanismo eziologico analogo, dato dal deficit parziale o totale di una specifica attività enzimatica oppure di una proteina di trasporto dei vari composti all’interno della cellula. Pertanto, la via metabolica può andare incontro a un rallentamento o a un blocco con tutte le ripercussioni del singolo caso. In base a quanto anticipato esistono difetti del metabolismo a vari livelli, con specifici quadri patologici degni di una distinta collocazione nosologica.
Il deficit di fruttochinasi causa una forma benigna nota come fruttosuria essenziale. Fra le affezioni caratterizzate da accumulo di glicogeno (glicogenosi), i disordini di più frequente riscontro durante l’infanzia sono: deficit di glucosio-6-fosfatasi (tipo I, malattia di E. von Gierke), autosomica recessiv...
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