La malattia di Parkinson è una delle patologie neurodegenerative più frequenti, caratterizzata da un decorso lento e progressivo. I pazienti presentano disturbi del movimento (rigidità, lentezza, tremore) e dell’equilibrio; possono essere presenti anche sintomi non motori e cognitivi. La terapia da almeno trent’anni è affidata a farmaci sintomatici, come la levodopa, che può dare a distanza di alcuni anni, una serie di complicanze invalidanti, le cosiddette discinesie da levodopa (fluttuazioni motorie e movimenti involontari incontrollati). C’è dunque un importante unmet need nel trattamento di questa condizione e la ricerca è tutta focalizzata sull’individuazione di strategie di diagnosi più precoce, oltre che sullo sviluppo di farmaci in grado di bloccare la progressione della malattia (i cosiddetti disease modifying drug).
Alfa-sinucleina: Il ruolo chiave e le nuove strategie terapeutiche
L’alfa-sinucleina è una proteina prodotta dai neuroni, che ha la funzione di regolare il ‘traffico’ dei neurotrasmettitori a livello delle sinapsi. Se questa proteina si ‘ammala’, tende a formare degli aggregati di fibrille che si accumulano all’interno dei neuroni, disturbando il dialogo tra neuroni a livello delle sinapsi, per poi portare a morte le cellule nervose (forse per ‘mano’ delle cellule immunitarie, richiamate nei punti del cervello dove sono maggiori gli accumuli di alfa-sinucleina alterata e quindi ‘tossica’). È questa una caratteristica tipica di alcune patologie neurologiche quali la malattia di Parkinson o la demenza a corpi di Lewy, che per questo vengono indicate come ‘sinucleinopatie’.
Riuscire a intervenire con un trattamento risolutivo nelle primissime fasi della malattia di Parkinson, per arrestarne il decorso. Ma qualcosa potrebbe presto cambiare. E uno degli studi che riaccendono la speranza è in pubblicazione sul numero di novembre della rivista Brain. “Per studiare questi aspetti - spiega il professor Calabresi - è stato messo a punto un modello animale molto precoce e progressivo di malattia di Parkinson, causata dall’attività degli aggregati di alfa-sinucleina e in grado di riprodurre le fasi salienti della malattia osservata nei pazienti. In questo modo, siamo riusciti a individuare i meccanismi attraverso i quali l’alfa-sinucleina alterata determina le prime manifestazioni della malattia. La speranza è che questo possa portare a scoprire nuove strategie terapeutiche, quali anticorpi monoclonali in grado di contrastare la diffusione della proteina.
Queste immunoterapie avrebbero lo scopo di ‘insegnare’ al sistema immunitario a riconoscere precocemente l’alfa-sinucleina anomala, per distruggerla prima che arrechi un danno cellulare. Ma per avere successo, è fondamentale poter disporre di strategie di diagnosi precoce. E ancora una volta la soluzione potrebbe ruotare intorno all’alfa-sinucleina modificata, che è al centro anche delle sperimentazioni per la ricerca di biomarcatori di fase precoce e può essere misurata sia nel liquor che nel sangue. “Questo nuovo biomarcatore - prosegue il professor Calabresi - potrebbe consentire in futuro di diagnosticare la malattia in fase precoce e di intervenire con strategie di medicina di precisione.
Nuove terapie mirate all'alfa-sinucleina
Attualmente, si stanno sviluppando una serie di terapie aventi come bersaglio la proteina alfa-sinucleina che avrebbe un ruolo patogenetico nella malattia di Parkinson e nelle sinucleinopatie tra le quali l’atrofia multisistemica (MSA) e la Demenza a Corpi di Lewy (DLB). L’alfa-sinucleina è una proteina localizzata prevalentemente a livello dell’estremità sinaptica. Un’alterazione della sua struttura tridimensionale (ripiegamento proteico incorretto), porta all’aggregazione e all’accumulo di questa proteina all’interno dei neuroni dopaminergici formando i tipici corpi di Lewy, aventi un effetto altamente neurotossico.
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Recenti studi hanno messo in evidenza come l’alfasinucleina extracellulare o aggregata possa trasmettersi da una cellula all’altra e quindi propagare il processo patologico alla base della malattia di Parkinson, similmente ad un’infezione virale, innescando una serie di fenomeni neurodegenerativi che possono essere in parte anche comuni ad altre malattie come la malattia di Alzheimer, la malattia di Huntington e in molti tipi di tumore. Su tale ipotesi si basano le nuove terapie immunitarie anti alfa-sinucleina.
- Vaccini: L’obiettivo è di istruire il sistema immunitario a generare anticorpi specifici che distruggono le molecole di alfa-sinucleina malripiegata.
- Anticorpi monoclonali anti-alfa-sinucleina: Gli anticorpi monoclonali fanno parte delle cosiddette “terapie a bersaglio molecolare” in grado di identificare un preciso bersaglio e di colpirlo lasciando intatti i tessuti adiacenti. Si tratta di anticorpi “intelligenti” prodotti in laboratorio da un organismo monocellulare nel quale è stato inserito il gene per produrre l’anticorpo anti-sinucleina tramite tecniche di ingegneria genetica. Il trattamento consiste in una iniezione mensile di anticorpi che si legano alle proteine e segnalano al sistema immunitario che esse sono indesiderate e devono essere rese innocue (immunizzazione passiva). L’anticorpo somministrato stimola quindi un’immunità passiva all’alfa-sinucleina; il sistema immunitario solleva rapidamente una risposta contro l’alfa-sinucleina, innescata dagli anticorpi esterni, e rimuove la proteina tossica.
Il ruolo della proteina PI31
Una scoperta che potenzialmente fa fare un passo avanti alla ricerca nella lotta contro malattie come Parkinson e Alzheimer. Si tratta una proteina capace di ripristinare le comunicazioni tra neuroni colpiti da malattie neurodegenerative come il Parkinson: si chiama PI31 e agisce riattivando la circolazione dei proteasomi, i ‘camion’ per la raccolta dei rifiuti della cellula, che rimuovono e riciclano i detriti proteici accumulati nelle sinapsi prima che formino aggregati tossici. “Diverse malattie, come l’Alzheimer e il Parkinson, sono in realtà malattie da disfunzione sinaptica, almeno inizialmente”, spiega Hermann Steller, direttore dello Strang Laboratory of Apoptosis and Cancer Biology del Rockefeller Center. “Ora che abbiamo dimostrato come eliminare le proteine indesiderate a livello sinaptico, speriamo che questo porti a una rivoluzione nel trattamento dei disturbi più comuni legati all’età”.
La svolta è arrivata studiando la proteina PI31, che favorisce lo spostamento dei proteasomi verso le sinapsi e il loro assemblaggio. I ricercatori hanno dunque provato ad aumentare i livelli della proteina nei moscerini, ottenendo un netto miglioramento di sintomi simili a quelli del Parkinson. Nei topi, invece, anche modesti incrementi della proteina hanno fermato la neurodegenerazione, preservato la funzione motoria e migliorato lo stato di salute generale. In alcuni casi, la durata della vita è quasi quadruplicata. PI31 è risultata anche efficace nel rimuovere le proteine tau anomale, tipiche dell’Alzheimer. “Il grado con cui riusciamo a correggere i vari difetti nei topi è notevole”, sottolinea Steller.
Aplp1 e Lag3: nuove prospettive terapeutiche
Recentemente, un gruppo di ricercatori ha fatto una scoperta significativa riguardo a una proteina di superficie presente nelle cellule cerebrali, nota come Aplp1. Questa proteina gioca un ruolo cruciale nella diffusione di materiale tossico associato al morbo di Parkinson, facilitando il passaggio di sostanze nocive da una cellula cerebrale all’altra. Un risvolto promettente è emerso con la scoperta che un farmaco antitumorale già approvato dalla FDA, nivolumab/relatlimab, in grado di colpire un’altra proteina chiamata Lag3, interagisce con Aplp1 e ha dimostrato di bloccare questo processo nei modelli murini.
Uno studio pubblicato lo scorso anno da un team internazionale di scienziati ha fornito dettagli approfonditi su come Aplp1 e Lag3 collaborino per facilitare l’ingresso di grumi tossici di alpha-sinuclein nelle cellule cerebrali. “Ora che abbiamo chiarito l’interazione tra Aplp1 e Lag3, possiamo comprendere meglio come l’alfa-sinucleina contribuisca alla progressione della malattia di Parkinson”, ha dichiarato Xiaobo Mao, neuroscienziato della Johns Hopkins University.
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Gli scienziati hanno condotto esperimenti su topi geneticamente modificati privi di Aplp1, Lag3 o di entrambe le proteine. I risultati hanno rivelato che sia Aplp1 che Lag3 possono, in modo indipendente, aiutare le cellule cerebrali ad assorbire l’alfa-sinucleina dannosa, ma la loro interazione congiunta aumenta significativamente questo assorbimento. In un ulteriore passo avanti, i ricercatori hanno somministrato a topi normali il farmaco nivolumab/relatlimab, un trattamento per il melanoma contenente un anticorpo anti-Lag3. Questo farmaco ha dimostrato di bloccare l’interazione tra Aplp1 e Lag3, riducendo quasi completamente la formazione di grumi di alfa-sinucleina nei neuroni.
“L’anticorpo anti-Lag3 si è rivelato efficace nel prevenire la diffusione dei semi di alfa-sinucleina nei modelli murini e ha mostrato una maggiore efficacia rispetto alla semplice deplezione di Lag3, grazie alla stretta associazione tra Aplp1 e Lag3”, ha commentato Ted Dawson, neuroscienziato della Johns Hopkins University. Il prossimo passo della ricerca prevede di testare l’anticorpo anti-Lag3 su modelli murini di malattia di Parkinson e Alzheimer, dove Lag3 è stato identificato come un obiettivo promettente.
Altre strategie terapeutiche
Oltre alle terapie mirate all'alfa-sinucleina e alle proteine PI31, Aplp1 e Lag3, la ricerca scientifica sta esplorando ulteriori approcci terapeutici:
- NPT200-11: Una piccola molecola di origine cinese che blocca il mal ripiegamento della proteina alfa-sinucleina impedendo la formazione di aggregati di alfa-sinucleina nelle membrane cellulari e quindi i conseguenti effetti tossici sulla funzione cellulare. NPT200-11 ha dimostrato di migliorare la funzione motoria e altri marcatori di neurodegenerazione in modelli animali della malattia di Parkinson.
- Nilotinib: Un farmaco già in commercio per la leucemia mieloide cronica. Secondo i dati di studi preliminari (fase 2), tale farmaco può prevenire la formazione degli aggregati tossici di alfa-sinucleina.
- Terapie cellulari a base di cellule staminali: Le terapie cellulari a base di cellule staminali rappresentano un approccio promettente per il trattamento della malattia di Parkinson. L’idea è quella di sostituire i neuroni dopaminergici degenerati, affrontando così la causa primaria dei sintomi motori della malattia.
Helicobacter pylori e Parkinson: un legame emergente
I sintomi motori della malattia di Parkinson sono spesso preceduti da sintomi non motori, quale ad esempio la stipsi. Ciò potrebbe supportare la teoria secondo cui il processo patologico inizierebbe già molto prima nell’intestino. A tale proposito, da alcuni anni l’attenzione si è focalizzata soprattutto su un batterio gastrico: l’helicobacter pylori.
Dall’analisi di studi precedenti sono emersi alcuni convincenti argomenti a favore dell’associazione tra l’helicobacter pylori e la malattia di Parkinson. A cominciare dal fatto che le persone con malattia di Parkinson hanno maggiori probabilità di avere un’infezione da helicobacter pylori rispetto al resto della popolazione. Inoltre, l’eliminazione del batterio provoca un miglioramento delle funzioni motorie. Infine, i pazienti che si liberano dell’infezione batterica mostrano una maggiore capacità di assorbimento della levodopa, il farmaco più utilizzato nella terapia per la malattia di Parkinson, rispetto ai pazienti con l’infezione in corso.
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I ricercatori sono convinti che gli specialisti che hanno in cura pazienti con Parkinson debbano verificare la presenza o meno dell’infezione da helicobacter pylori e in caso positivo intervenire con le opportune terapie. Eliminando il batterio si ottiene infatti un conseguente miglioramento dei sintomi parkinsoniani e della qualità di vita. In conclusione, esiste un legame evidente tra l’helicobacter pylori e la malattia di Parkinson tuttavia sono necessari ulteriori studi per stabilire il possibile nesso causale.
Autosservazione: uno strumento utile per i pazienti
Se in generale l’autosservazione può essere utile per tutte le persone, è particolarmente d’aiuto per le persone con malattia di Parkinson. Questa patologia, infatti, può causare una grande varietà di sintomi, molti dei quali vanno e vengono in momenti diversi della giornata o nell’arco della settimana. La malattia di Parkinson porta dei cambiamenti nella vita della persona e l’imprevedibilità dei sintomi complica la gestione della stessa malattia. L’autosservazione può aiutare la persona a comprendere meglio la propria patologia rendendola maggiormente gestibile.
Con l’autosservazione, il malato può rendersi conto in quali situazioni i sintomi peggiorano e, viceversa, quando migliorano. Di conseguenza, può cercare di favorire le circostanze in cui il benessere aumenta e riconoscere per tempo le situazioni in cui i sintomi possono peggiorare in modo da poterli contrastare più efficacemente. L’autosservazione può, quindi, aiutare a rendere maggiormente prevedibile l’andamento della malattia di Parkinson.
Prendere nota dei sintomi e di come i farmaci antiparkinson agiscono può essere di notevole aiuto per il medico. Le indicazioni fornite dal malato costituiscono infatti la fonte primaria di informazione per il neurologo e diventano, quindi, fondamentali per l’impostazione di un efficace e valido trattamento farmacologico personalizzato. Nel corso della cura, inoltre, è indispensabile effettuare verifiche periodiche sull’idoneità del regime farmacologico adottato e non di rado risulta necessario modificarlo. Per tutte queste ragioni, il dialogo tra il neurologo, il paziente e chi se ne prende cura deve essere continuativo. Il malato deve pertanto imparare a porre attenzione a se stesso e a riconoscere i vari stati emotivi e fisici presenti nelle diverse situazioni e informare il proprio neurologo. L’alleanza terapeutica tra neurologo, paziente e familiare garantisce una migliore qualità di vita al malato nel tempo.