La proteina Spike caratterizza visivamente il SARS-CoV-2, quella protuberanza che assomiglia a una corona.
Recenti Studi sulla Proteina Spike
Un recente studio pubblicato su Cell Host & Microbe ha indagato la persistenza della proteina spike di SARS-CoV-2 nell’asse cranio-meningi-cervello e il suo ruolo nelle complicanze neurologiche associate al COVID-19. La pubblicazione che spiega lo studio è arricchita da ricostruzioni 3D, immagini e filmati, che mostrano la dinamica dell'invasione. Un team di scienziati del Centro di ricerca tedesco Helmholtz Munich è riuscito a girare il film di come il virus invade il corpo (in particolare il cervello), si accumula e rimane anche per lungo tempo rischiando di causare danni persistenti.
Persistenza della Proteina Spike
La proteina Spike del virus è stata trovata sia nei modelli murini che nei tessuti umani post mortem molto tempo dopo il Covid. Ed è risultata associata a cambiamenti vascolari e infiammatori nel cervello insieme a danni neuronali. I ricercatori hanno evidenziato che in campioni di cranio di individui deceduti per cause non legate al COVID-19, la proteina spike è stata rilevata in 10 su 34 casi, suggerendo che possa persistere a lungo anche dopo la risoluzione dell’infezione. Parte fondamentale della struttura del virus, la proteina spike innesca risposte infiammatorie, compromette la funzione endoteliale e favorisce la formazione di coaguli proinfiammatori.
Studi precedenti hanno dimostrato che la spike può persistere a lungo nel plasma e nelle cellule immunitarie, alimentando l’interesse per il suo impatto sistemico e locale sul cervello.
Dettagli dello Studio
I ricercatori hanno utilizzato modelli murini infettati con varianti di SARS-CoV-2 e topi transgenici che esprimono il recettore umano ACE2 (K18-hACE2). Inoltre, è stata somministrata una dose del vaccino mRNA BNT162b2 per valutare l’efficacia vaccinale nel ridurre la presenza della proteina spike.
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Grazie a tecniche avanzate di chiarificazione dei tessuti e microscopia confocale, sono state osservate le distribuzioni della proteina spike nei tessuti craniali e cerebrali. Le analisi proteomiche hanno rilevato sovrapposizioni significative tra le proteine disfunzionali nei tessuti contenenti spike e quelle associate al morbo di Alzheimer. Studi comportamentali e modelli di ischemia e traumi cranici hanno mostrato gli effetti patologici della persistenza della spike.
Risultati Principali
- La proteina spike è stata rilevata nel midollo osseo del cranio, nelle connessioni cranio-meningee (SMCs) e nelle meningi di pazienti deceduti per COVID-19 acuto.
- Nel midollo osseo, il 45% della proteina spike era localizzato al di fuori dei vasi sanguigni, suggerendo un’estravasazione nei tessuti.
- La proteina spike è stata trovata nello spazio perinucleare delle cellule meningeali e vicino ai neuroni nella corteccia frontale del cervello, indicando un’interazione diretta con le regioni neurali.
- Studi sui topi hanno confermato che la spike attraversa la barriera emato-encefalica e si localizza nei tessuti esprimenti ACE2.
- I livelli persistenti di spike erano associati a marcatori di neurodegenerazione, come la proteina tau, la catena leggera del neurofilamento (NfL) e la proteina gliale fibrillare acida (GFAP), rilevati nel liquido cerebrospinale (CSF) di pazienti con COVID lungo.
- La spike induceva neuroinfiammazione, danni neuronali e comportamenti simili all’ansia nei topi, oltre a peggiorare gli esiti di ictus e traumi cranici.
Ruolo dei Vaccini
Le vaccinazioni mRNA hanno ridotto significativamente l’accumulo della proteina spike nei tessuti chiave, tra cui il cervello e il cranio. Tuttavia, la spike non veniva completamente eliminata, suggerendo una riduzione, ma non l’azzeramento, del rischio neurologico.
Implicazioni Cliniche
Questo studio collega i sintomi neurologici a lungo termine del COVID-19, come il brain fog e la neurodegenerazione, alla persistenza della proteina spike e all’infiammazione sistemica. La spike è stata rilevata anche in campioni post-mortem negativi al test PCR, confermando la sua lunga durata nei tessuti.
L’analisi proteomica ha evidenziato somiglianze con malattie neurodegenerative come l’Alzheimer, suggerendo meccanismi condivisi. I vaccini hanno dimostrato di mitigare gli effetti, sottolineando l’importanza della vaccinazione nel ridurre le complicanze acute e croniche del COVID-19.
Danni Vascolari e Proteina Spike
Un recente studio pubblicato sulla rivista Circulation Research mostra come la proteina spike del SARS-CoV-2 possa danneggiare direttamente le cellule dell’endotelio vascolare, indipendentemente dall’infettività del virus. Per scoprirlo, gli autori del lavoro hanno inoculato nei criceti uno pseudovirus, che come suggerisce il nome, assomiglia a un virus (in questo caso esprime una proteina spike), ma non è infettivo perché non contiene materiale genetico virale. I ricercatori hanno osservato, oltre a danni polmonari, anche quelli alle pareti dei vasi sanguigni.
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Successivamente i ricercatori hanno studiato l’azione diretta della proteina spike sulla funzione mitocondriale di cellule endoteliali sane. Gli animali infettati hanno manifestato, oltre a danni alveolari polmonari e infiltrazione di cellule mononucleari a livello polmonare, anche un danno all’endotelio vascolare.
Effetti Collaterali Rari: Miocardite e Pericardite
La miocardite e la pericardite sono malattie infiammatorie cardiache. Il Comitato per la Valutazione dei Rischi per la Farmacovigilanza (PRAC) dell'EMA ha esaminato 145 casi di miocardite e 138 casi di pericardite in seguito all'uso di Comirnaty e 19 casi di miocardite e pericardite in seguito all'uso di Spikevax. Il Comitato ha concluso che i casi si sono verificati principalmente entro 14 giorni dalla vaccinazione, più spesso dopo la seconda dose e nei giovani adulti di sesso maschile. In cinque casi verificatisi nel EEA, l’esito è stato fatale. Queste persone erano di età avanzata o avevano malattie concomitanti.
Gli operatori sanitari devono prestare attenzione ai segni e ai sintomi di miocardite e pericardite e comunicare alle persone che ricevono questi vaccini di rivolgersi immediatamente a un medico se si verificano sintomi indicativi di miocardite o pericardite: dolore (acuto e persistente) al petto, palpitazioni o respiro affannoso.
Come Funzionano i Vaccini mRNA
Comirnaty e Spikevax (COVID-19 Vaccine Moderna) contengono una molecola chiamata mRNA che contiene le informazioni per produrre la proteina spike. Quando a una persona viene somministrato uno di questi vaccini, alcune delle sue cellule leggeranno le istruzioni del mRNA e produrranno temporaneamente la proteina spike. Questa revisione di Comirnaty e Spikevax è stata effettuata nel contesto di un segnale di sicurezza.
Vaccinazione vs. Infezione Naturale
È importante capire la differenza tra l’infezione naturale e la vaccinazione. Nel primo caso, il virus entra nell’organismo tramite le vie aeree e infetta le cellule che le rivestono: si moltiplica al loro interno fino a romperle per andare a infettare altre cellule e via via raggiunge in enormi quantità il circolo sanguigno e si distribuisce potenzialmente in tutto il corpo. I vaccini, invece, sono somministrati nel muscolo deltoide proprio perché questa posizione permette di evitare facilmente arterie e vene.
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La maggior parte del prodotto fluirà attraverso le vie linfatiche fino ai linfonodi, dove cellule specializzate presenteranno la spike codificata dai vaccini adenovirali o a mRNA alle cellule deputate a innescare la risposta immunitaria; una certa quota invece entrerà nelle cellule muscolari, che a loro volta produrranno la proteina come da istruzioni contenute nel vaccino e la esporranno ancorata nella loro membrana.
Distribuzione della Proteina Spike
Gli studi per l’autorizzazione del vaccino di Pfizer da parte di EMA mostrano che il 99% del vaccino resta nel sito di iniezione. “È possibile naturalmente che in piccola quantità riesca a entrare nel circolo sanguigno, ma qualsiasi cellula riceva le istruzioni di produrre la spike, la esporrà sempre sulla sua superficie, non la riverserà nel sangue” spiega Lowe. Tutto quel che arriva al fegato, poi, viene degradato e distrutto.
Infine, mentre la risposta naturale all’infezione prevede la produzione di moltissimi anticorpi, alcuni dei quali possono avere affinità con componenti dell’organismo, provocando le reazioni autoimmuni che potrebbero essere alla base delle forme croniche di Covid-19 (la cosiddetta “long covid”), gli anticorpi prodotti in seguito alla vaccinazione sono diretti in maniera specifica contro spike e sono quindi una gamma molto più ristretta, che ha meno probabilità di sbagliare bersaglio e colpire l’organismo.
Vaccino COVID Pfizer-BioNTech
Il vaccino COVID Pfizer-BioNTech è stato il primo contro il virus SARS-CoV-2 ad arrivare in Italia e la sua somministrazione è iniziata il 27 dicembre 2020. Le particelle del virus SARS-CoV-2 presentano una superficie di forma rotondeggiante caratterizzata dalla presenza di “punte” su cui è presente questa proteina, in grado di legarsi all’enzima di conversione dell’angiotensina 2 (ACE2), coinvolto nella regolazione della pressione sanguigna e con una funzione protettiva contro i danni causati ai polmoni da infezioni e infiammazioni.
Una volta iniettato il vaccino, l’mRNA viene assorbito nel citoplasma delle cellule e avvia la sintesi delle proteine Spike: non rimanere nell’organismo ma si degrada naturalmente pochi giorni dopo la vaccinazione. È stato realizzato uno studio di grandi dimensioni, sufficienti per dimostrare efficacia e sicurezza del vaccino e la messa a punto non ha saltato nessuna fase normalmente prevista.
Il vaccino COVID Pfizer-BioNTech viene somministrato in due iniezioni, in genere nel muscolo della parte superiore del braccio. È possibile, come per tutti i farmaci che si verifichino reazioni di tipo allergico fino allo shock anafilattico, sebbene questo accada in casi rarissimi. In seguito all’iniezione, inoltre, possono presentarsi anche reazioni di tipo ansioso con fenomeni vaso-vagali che vanno dalla sensazione di stare per svenire fino allo svenimento vero e proprio.
Alcune reazioni avverse non emerse dagli studi ed osservate solo dopo l’inizio delle somministrazioni, come miocarditi e pericarditi, sono da considerarsi eventi rarissimi (6 per ogni milione di dosi somministrate) e comunque non gravi, perché hanno decorso favorevole.
Nessuno studio ha evidenziato rischi di genotossicità o cancerogenicità: l'mRNA è attivo nel citoplasma della cellula, non entra nel nucleo, non interagisce con il genoma e non si replica, pertanto non c'è motivo di attendersi effetti genotossici.
Effetti Collaterali Comuni dei Vaccini COVID-19
Gli effetti indesiderati più comuni includono:
- Dolore, gonfiore, arrossamento nel sito di iniezione (80-90%)
- Stanchezza (60-70%)
- Mal di testa (60-70%)
- Dolori muscolari e articolari (50-60%)
- Brividi (30-40%)
- Febbre (30-40%)
- Nausea (20-30%)
La frequenza di questi effetti indesiderati avviene in maniera lieve ma può variare a seconda del tipo di vaccino e della persona. Questi sintomi rappresentano una normale risposta del sistema immunitario alla vaccinazione e di solito scompaiono entro pochi giorni, sono lievi e possono essere ridotti attraverso misure preventive.
Sono invece estremamente rari i casi di ipersensibilità e di reazioni anafilattiche. Una recente analisi ha mostrato che le reazioni allergiche avvengono in media 13 ogni milione di dosi somministrate (0,001%), mentre l’anafilassi è un evento ancora più raro e se ne riscontrano 2 ogni milione di dosi somministrate (0,0002%).
Tutti questi dati confermano il profilo di sicurezza iniziale osservato negli studi clinici, dimostrando che il vaccino è sicuro e ben tollerato. Anche per quanto riguarda la terza e la quarta dose di richiamo, gli studi clinici di fase II/III non hanno riportato effetti indesiderati significativamente diversi rispetto a quelli osservati dopo la seconda dose e non sono stati individuati nuovi segnali di rischio.
Vaccino AstraZeneca e Trombosi
Un altro evento avverso severo che non era stato identificato nei primi trial clinici ma che è emerso solo durante l’uso dei vaccini su un numero molto elevato di popolazione, sono i fenomeni di trombosi. La trombosi è la conseguenza della formazione in un vaso sanguigno di un coagulo di sangue (trombo), cioè di un aggregato solido di globuli bianchi, globuli rossi e soprattutto piastrine che ostacola la circolazione all’interno del vaso stesso.
I fenomeni di trombosi venosa in seguito a vaccinazione sono rarissimi con un'incidenza di 28 casi su 100.000 dosi, ovvero lo 0.02 %. Queste trombosi avvengono a causa di una reazione immune, dovuta alla formazione di anticorpi che agiscono contro le piastrine in un modo del tutto particolare che ora abbiamo imparato a conoscere e a gestire. Infatti questi sono eventi simili alle trombosi legate alla riduzione delle piastrine indotte dall’uso di eparina, un fenomeno ben conosciuto e abbastanza frequente.
La maggior parte dei casi segnalati si è infatti verificata dopo somministrazione di vaccini a vettore virale, principalmente AstraZeneca, nelle donne e in coloro di età inferiore ai 50 anni, entro due settimane dalla vaccinazione. I siti più comuni di trombosi sono stati nelle vene cerebrali (54%), nelle vene profonde polmonari (36%) e nelle vene splancniche (19%). Tale evidenza ha indotto le agenzie regolatorie per i medicinali, europea (EMA) e italiana (AIFA), a condurre un’indagine al termine della quale è stato confermato che i benefici del vaccino superano i rischi.
Che i benefici superino i rischi è stato effettivamente confermato da uno studio del Regno Unito che ha confermato come i rischi di trombosi erano molto più elevati in seguito ad infezione con SARS-CoV-2. Questi fenomeni trombotici erano ancor più limitati con le vaccinazioni a mRNA. Per ridurre al minimo la possibilità di questi eventi avversi, molti paesi hanno raccomandato di riservare i vaccini a vettore virale ai soggetti di età superiore ai 60 anni, incoraggiano l'uso dei vaccini a mRNA nei soggetti più giovani.
Il 7 maggio 2024 l’Ema - Agenzia europea per i medicinali - ha pubblicato un avviso che riporta che il vaccino Astrazeneca non è più autorizzato all’uso. L'avviso segue l'annuncio di AstraZeneca del ritiro a livello mondiale del suo vaccino contro il Covid-19 a causa di “un’eccedenza di vaccini aggiornati disponibili” che agiscono su nuove varianti del virus.
Miocardite e Vaccini anti-Covid
La miocardite, un’infiammazione del tessuto muscolare del cuore, è un evento avverso severo molto raro che è stato osservato dopo la somministrazione dei vaccini a mRNA contro il COVID-19. A causa della loro estrema rarità, questi eventi non erano stati rilevati negli studi clinici iniziali, ma sono stati segnalati attraverso i sistemi di sorveglianza passiva dopo l'autorizzazione.
Uno studio condotto in Israele su oltre 2,5 milioni di persone vaccinate ha trovato un leggero aumento del rischio di miocardite nei giovani maschi dopo la seconda dose di vaccino, ma il rischio era comunque molto basso: circa 2 casi su 100.000 dosi somministrate, ovvero lo 0,002%. La maggior parte delle miocarditi è di lieve entità e si risolve spontaneamente nel giro di alcune settimane. Lo studio ha inoltre evidenziato che il rischio di miocardite era molto più alto dopo l'infezione da COVID-19, indicando un rischio/beneficio favorevole della vaccinazione.
Questi risultati sono stati ulteriormente confermati da uno studio condotto nel Regno Unito su un campione ancora più ampio di 21 milioni di vaccinati che hanno ricevuto 3 dosi di vaccino. Gli autori hanno evidenziato che il rischio di miocardite rimane modesto dopo dosi successive, inclusa una dose di richiamo del vaccino a mRNA. Anche in questo studio il rischio di miocarditi era maggiore dopo l'infezione da SARS-CoV-2.
In linea con questi dati, una revisione sistematica pubblicata su Lancet Respiratory Medicine, una tra le più prestigiose riviste nell’ambito della ricerca clinica, ha analizzato dati provenienti da 22 studi distinti, che hanno esaminato oltre 405 milioni di dosi di vari vaccini. I risultati hanno rilevato che non vi è una differenza significativa nell'incidenza di miocardite tra coloro che hanno ricevuto vaccini COVID-19 e coloro che hanno ricevuto altri tipi di vaccini. Anzi, l'incidenza più alta di miocarditi si è verificata dopo la vaccinazione contro il vaiolo, ma non significativamente diversa dalla la vaccinazione antinfluenzale o di altri tipi di vaccini. Questo sottolinea ancora una volta come la miocardite sia un raro effetto collaterale che può avvenire in seguito ad ogni tipo di vaccinazione a causa della risposta immunitaria del nostro organismo.
Infine, un ampio studio condotto da ricercatori delle Università di Cambridge, Bristol ed Edimburgo e pubblicato su Nature Communications ha rivelato che il vaccino COVID-19 riduce l’incidenza di eventi cardiovascolari, come infarto o ictus. Lo studio ha analizzato le cartelle cliniche di oltre 45 milioni di pazienti adulti in Inghilterra che hanno ricevuto la vaccinazione contro il virus SARS-CoV-2 tra l'8 dicembre 2020 e il 23 gennaio 2022. I ricercatori hanno dimostrato come l'incidenza di complicazioni cardiovascolari sia generalmente inferiore dopo ogni dose di ciascun tipo di vaccino contro COVID-19 rispetto alla prima o rispetto ai pazienti che non sono stati vaccinati.
Sindrome di Guillain-Barré e Vaccinazione
La sindrome di Guillain-Barré è un raro disturbo neurologico in cui il sistema immunitario del corpo danneggia le cellule nervose, provocando dolore, intorpidimento e debolezza muscolare che possono progredire, nei casi più gravi, fino alla paralisi. La maggior parte delle persone guarisce completamente dalla patologia con appositi trattamenti.
Ad oggi la sindrome di Guillain-Barré è descritta come un evento collaterale molto raro che avviene in seguito alla vaccinazione con Janssen COVID-19 con un tasso di segnalazione di 3,29 casi per milione di dosi di vaccino. Al contrario, i valori di Guillain-Barré osservati in seguito a vaccino Pfizer-BioNTech e mRNA-1273 non erano diversi da quelli attesi nella popolazione generale, indicando che questa rara sindrome non è un effetto collaterale di questi due specifici vaccini.
Vaccini a mRNA e Malattie Autoimmuni
Come messo in evidenza da uno studio recente pubblicato su Nature Communication e condotto dai ricercatori del Dipartimento di Dermatologia della Yonsei University di Seul (Corea del Sud), i vaccini a mRNA non sono associabili a un aumento del rischio di sviluppare la maggior parte delle malattie autoimmuni come alopecia, vitiligine, psoriasi, morbo di Crohn, artrite reumatoide, colite ulcerosa o sindrome di Sjogren. Al contrario, una ricerca pubblicata sulla rivista scientifica JAMA Network Open ha messo in evidenza il possibile legame tra l’infezione di COVID-19 e un lieve aumento dell'incidenza di diabete di tipo I. La vaccinazione prima dell'infezione potrebbe avere un effetto protettivo contro il diabete, come suggerito da un altro studio pubblicato sulla stessa rivista. Sono tuttavia necessari ulteriori studi per convalidare quest’ipotesi.
La Proteina Spike: Struttura e Funzioni
La proteina Spike è una glicoproteina composta da due subunità, S1 e S2, unite da un ponte di-solfuro. Si tratta di un componente chiave del virus SARS-CoV-2, con diverse caratteristiche che ne determinano la pericolosità:
- Neurotossina: La Spike ha affinità con il tessuto nervoso, causando processi infiammatori patogenetici a carico dei nervi e del sistema nervoso.
- Antigene di superficie: È la "carta d'identità" del virus, essenziale per il riconoscimento da parte del sistema immunitario.
- Receptor Binding Domain (RBD): Questa regione, presente sulla subunità S1, funge da chiave di accesso per permettere al virus di infettare le cellule umane.
Come Funziona la Proteina Spike?
La Spike attiva una serie di processi fisiopatologici che hanno implicazioni cliniche significative.
- Attivazione della cascata coagulativa: La Spike si comporta come un fattore estrinseco della coagulazione, provocando trombosi e fenomeni tromboembolici. Coinvolgimento dei vasi del microcircolo, come i vasa vasorum e i vasa nervorum, con possibili conseguenze gravi, tra cui paralisi del nervo ipoglosso, paralisi del nervo vago, tromboembolia polmonare, microischemie encefaliche e sciatalgie.
- Pancreatite, diabete, epatiti, encefaliti e vasculiti (manifestazioni cutanee come porpora e petecchie).
- IgG e IgM, rilevabili attraverso test diagnostici specifici.
In sintesi, la proteina Spike rappresenta una sostanza estranea e potenzialmente dannosa per il corpo umano. La proteina spike di SARS-CoV-2 è il principale meccanismo che il virus utilizza per infettare le cellule bersaglio; questa proteina è formata da due componenti principali: la subunità S1 e la subunità S2.
La subunità S1 della proteina spike di SARS-CoV-2 è una regione molto flessibile e contiene il meccanismo chiamato RBD (dall’inglese receptor-binding domain, “dominio che lega il recettore”), attraverso il quale il virus è in grado di riconoscere e legare il recettore ACE2, che è la porta di ingresso del virus nelle cellule del nostro organismo.
Per via della sua fondamentale importanza nel processo di infezione, la proteina spike di SARS-CoV-2 è uno dei bersagli farmacologici più studiati.
Tabella Riassuntiva degli Effetti Collaterali e Incidenza
| Effetto Collaterale | Incidenza (per milione di dosi) | Note |
|---|---|---|
| Miocardite (Vaccini mRNA) | Circa 2 | Principalmente giovani maschi dopo la seconda dose; generalmente lieve. |
| Trombosi (Vaccino AstraZeneca) | Circa 28 su 100.000 dosi | Più frequente nelle donne sotto i 50 anni; associata a meccanismi immunitari specifici. |
| Sindrome di Guillain-Barré (Vaccino Janssen) | 3.29 | Non associata ai vaccini Pfizer-BioNTech e mRNA-1273. |
| Reazioni Allergiche | 13 | Principalmente in persone con storia di anafilassi o reazioni allergiche. |
| Anafilassi | 2 | Evento molto raro. |
| Effetti Comuni (Dolore, Stanchezza, Febbre) | N/A | Molto frequenti (30-90%); generalmente lievi e transitori. |
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