La proteina spike di SARS-CoV-2 è il principale meccanismo che il virus utilizza per infettare le cellule bersaglio. Questa proteina è formata da due componenti principali: la subunità S1 e la subunità S2.
La subunità S1 della proteina spike di SARS-CoV-2 è una regione molto flessibile e contiene il meccanismo chiamato RBD (dall’inglese receptor-binding domain, “dominio che lega il recettore”), attraverso il quale il virus è in grado di riconoscere e legare il recettore ACE2, che è la porta di ingresso del virus nelle cellule del nostro organismo. Per via della sua fondamentale importanza nel processo di infezione, la proteina spike di SARS-CoV-2 è uno dei bersagli farmacologici più studiati.
I virus SARS-CoV-2 infettano le persone utilizzando una proteina di superficie, denominata Spike, che agisce come una chiave permettendo l’accesso dei virus nelle cellule, in cui poi si possono riprodurre. Tutti i vaccini attualmente in studio sono stati messi a punto per indurre una risposta che blocca la proteina Spike e quindi impedisce l’infezione delle cellule. Le proteine prodotte stimolano il sistema immunitario a produrre anticorpi specifici.
Il vaccino, quindi, non introduce nelle cellule di chi si vaccina il virus vero e proprio, ma solo l’informazione genetica che serve alla cellula per costruire copie della proteina Spike.
Il Ruolo della Proteina Spike nell'Infezione e nei Danni Vascolari
Fin dalla prima ondata della pandemia, nella primavera del 2020, si è capito che Covid-19 poteva essere molto più di un’infezione delle vie respiratorie. Col passare dei mesi è diventato chiaro che, nei casi più gravi, il coinvolgimento di molti organi e tessuti diversi non deriva da un attacco diretto del virus, ma dal danno che questo provoca ai piccoli vasi sanguigni che li nutrono.
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SARS-CoV-2 è stato spesso rappresentato come un riccio ricoperto di aculei, le proteine spike, appunto, che si legano alle cellule attraverso un recettore presente sulla membrana di queste ultime, chiamato ACE2. Il lavoro pubblicato su Circulation Research mostra che il danno alle superfici interne dei vasi sanguigni, dette endoteli, può essere provocato da questa proteina da sola, anche senza il materiale genetico necessario per infettare le cellule.
Ma sottolinea anche che, perché questo fenomeno avvenga, è indispensabile l’interazione tra la proteina spike e il suo recettore ACE2. Non è insomma un danno meccanico, come si potrebbe superficialmente pensare guardando le immagini in cui il virus scorre nel sangue con tutte le sue punte esposte.
Vaccini e Proteina Spike: Rischi e Benefici
Questo studio, mal interpretato da qualcuno, ha fatto pensare che attraverso lo stesso processo anche i vaccini potessero provocare danni ai tessuti. Se però i vaccini spingono le cellule a produrre la proteina spike, ed è questa la componente del virus che provoca i danni più gravi, questi prodotti non saranno pericolosi? Facendo produrre la proteina spike con le istruzioni portate da un vaccino a mRNA o a vettore adenovirale, non rischiamo di innescare le stesse reazioni?
Prima di tutto, è importante capire la differenza tra l’infezione naturale e la vaccinazione. Nel primo caso, il virus entra nell’organismo tramite le vie aeree e infetta le cellule che le rivestono: si moltiplica al loro interno fino a romperle per andare a infettare altre cellule e via via raggiunge in enormi quantità il circolo sanguigno e si distribuisce potenzialmente in tutto il corpo.
I vaccini, invece, sono somministrati nel muscolo deltoide proprio perché questa posizione permette di evitare facilmente arterie e vene. La maggior parte del prodotto fluirà attraverso le vie linfatiche fino ai linfonodi, dove cellule specializzate presenteranno la spike codificata dai vaccini adenovirali o a mRNA alle cellule deputate a innescare la risposta immunitaria; una certa quota invece entrerà nelle cellule muscolari, che a loro volta produrranno la proteina come da istruzioni contenute nel vaccino e la esporranno ancorata nella loro membrana.
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In realtà, recentemente, usando un metodo molto sensibile, alcuni ricercatori sono riusciti per la prima volta a identificare la proteina spike e la sua componente S1 nel sangue di 13 soggetti che avevano ricevuto la prima dose del prodotto di Moderna. Dopo 14 giorni, quando la risposta immunitaria è stata evocata, anche queste tracce sono sparite, così come non compaiono più dopo la seconda dose.
Anche questa è una grossa differenza con l’infezione naturale, in cui spesso è più difficile per le difese dell’organismo eliminare rapidamente l’enorme quantità di particelle virali in circolo. Gli studi per l’autorizzazione del vaccino di Pfizer da parte di EMA mostrano che il 99% del vaccino resta nel sito di iniezione.
“È possibile naturalmente che in piccola quantità riesca a entrare nel circolo sanguigno, ma qualsiasi cellula riceva le istruzioni di produrre la spike, la esporrà sempre sulla sua superficie, non la riverserà nel sangue” spiega Lowe. Tutto quel che arriva al fegato, poi, viene degradato e distrutto.
Infine, mentre la risposta naturale all’infezione prevede la produzione di moltissimi anticorpi, alcuni dei quali possono avere affinità con componenti dell’organismo, provocando le reazioni autoimmuni che potrebbero essere alla base delle forme croniche di Covid-19 (la cosiddetta “long covid”), gli anticorpi prodotti in seguito alla vaccinazione sono diretti in maniera specifica contro spike e sono quindi una gamma molto più ristretta, che ha meno probabilità di sbagliare bersaglio e colpire l’organismo.
Nuove Tecnologie: Vaccini a sa-mRNA
Dopo i vaccini a mRNA contro COVID-19, un altro vaccino a base di sa-mRNA (self-amplifying mRNA), fa da apripista ad una nuova classe di terapie innovative applicabili a diverse tipologie di patologie, più efficaci e sicure, ed economicamente più sostenibili.
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Il Ministero della Salute, del Lavoro e del Welfare del Giappone ha approvato il primo vaccino al mondo contro COVID-19 a base di sa-mRNA, una tecnologia che consente alle cellule umane di fare copie del mRNA del vaccino, aumentando la quantità di proteina prodotta a fronte di dosi minori di mRNA somministrato. Il nuovo vaccino ha dimostrato di offrire miglioramenti nella durata e nell’ampiezza della protezione contro nuove ed emergenti varianti del virus, superando i limiti dei vaccini a base di mRNA attualmente in uso.
Utilizzando il self-amplifying RNA si hanno potenzialmente meno effetti collaterali, e c’è un vantaggio nella produzione dei vaccini, perché da una sola preparazione farmaceutica si possono ottenere più dosi.
Vaccini che potrebbero presto arrivare anche in Europa: l’EMA ha accettato la domanda di autorizzazione all’immissione in commercio dell’azienda produttrice, la biotech Arcturus, e una decisione è attesa nella prima parte del 2024.
Immunogenicità e Sicurezza Maggiori Rispetto ai Vaccini a mRNA
L’approvazione del nuovo vaccino con il RNA auto-replicante si basa su dati clinici positivi provenienti da diversi studi sul vaccino ARCT-154, inclusi uno studio di efficacia in corso su 16.000 soggetti effettuato in Vietnam così come un trial di fase 3 per il booster contro il COVID-19, che ha ottenuto risultati di immunogenicità superiori e un profilo di sicurezza maggiore rispetto al vaccino standard a mRNA contro il COVID-19 con cui è stato comparato.
La Novità: Basta Poco RNA per Produrre Molta Proteina
Dal punto di vista della produzione, la metodologia è simile a quella utilizzata per i vaccini a mRNA attualmente in uso: si produce un RNA sintetico che viene poi incapsulato in nanoparticelle lipidiche e iniettato. La differenza è che questi saRNA sono degli RNA più lunghi, che contengono una parte della proteina del coronavirus, la proteina spike, e una parte un enzima in grado di indurre la cellula umana a replicare diverse copie dell’RNA stesso. Tutte queste molecole di RNA vengono poi trasformate in proteine e pertanto si ha un numero elevato di proteine prodotte.
“La grande differenza”, spiega Leonardo Elia, professore associato di Biologia Molecolare Del Dipartimento di Medicina Molecolare e Traslazionale dell’Università di Brescia e Ricercatore all’Humanitas Research Hospital di Rozzano “è che nel vaccino Moderna e Pfizer noi mettiamo un certo numero di molecole di RNA della proteina spike, che danno origine a un corrispettivo numero di molecole di proteina. Invece in questo caso noi mettiamo pochissime molecole di RNA, queste si amplificano nell’uomo, da 10 diventano ad esempio 1000 e queste 1000 danno origine ad altrettante proteine spike”.
Un Doppio Vantaggio, di Produzione Industriale e di Sicurezza per il Paziente
Il vantaggio di introdurre meno RNA e fare in modo che si amplifichi all’interno dell’organismo è duplice. “Per il vaccino di Moderna per ogni dose si utilizzano 80 microgrammi di RNA, quello di Pfizer utilizza 30 microgrammi di RNA per dose, invece quello di Arcturus ne utilizza 5 microgrammi. Quindi fondamentalmente da una preparazione farmaceutica possiamo ottenere più dosi”, spiega Elia.
Il secondo vantaggio riguarda la sicurezza della terapia: “Meno RNA introduciamo all’inizio meno effetti collaterali abbiamo, perché più introduciamo dall’esterno diverse molecole di RNA in una cellula più questa può attivare meccanismi infiammatori”.
Vaccini Anticancro e Altre Possibili Applicazioni del saRNA
Questo tipo di meccanismo degli saRNA è particolarmente vantaggioso dunque per i vaccini, e una sua applicazione riguarda sia quelli destinati a combattere i tumori sia quelli contro altri patogeni. “Un’altra strategia terapeutica a cui il saRNA può applicarsi”, ricorda il prof. Elia, “riguarda le terapie sostitutive, particolarmente utili nelle malattie genetiche dove non si vuole optare per la terapia genica che comporta l’introduzione di un gene sano mediante vettori virali. In alternativa, si potrebbero utilizzare RNA autoreplicanti per fornire una copia funzionale del gene difettoso. Questi sistemi hanno un effetto transitorio e potrebbero richiedere somministrazioni periodiche, forse mensili, ma rappresentano un approccio più sicuro rispetto all’iniezione di virus per la terapia genica.”
Il saRNA potrebbe essere impiegato anche contesto delle malattie metaboliche genetiche, dove un gene malfunzionante si trova in un organo specifico. Gli scienziati sono attualmente al lavoro per capire come recapitare con precisione l’RNA terapeutico alle sole cellule pancreatiche interessate.
Tabella Comparativa: Vaccini mRNA vs saRNA
| Caratteristica | Vaccini mRNA (es. Pfizer, Moderna) | Vaccini saRNA (es. Arcturus) |
|---|---|---|
| Quantità di RNA per dose | 30-80 microgrammi | 5 microgrammi |
| Meccanismo | RNA della proteina spike | RNA della proteina spike + enzima per replicazione |
| Produzione di proteine | Corrispondente al numero di molecole di RNA | Amplificata all'interno dell'organismo |
| Effetti collaterali | Potenziali effetti infiammatori dovuti alla quantità di RNA | Potenzialmente minori effetti collaterali |
| Applicazioni | COVID-19 | COVID-19, vaccini anticancro, terapie sostitutive genetiche |
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