La fibrosi retroperitoneale (FRP) comprende una serie di rare malattie caratterizzate dalla presenza di tessuto in sede retroperitoneale costituito da formazione cronica infiammatoria e fibrosi densa che usualmente circonda l'aorta addominale, le arterie iliache e si estende al retroperitoneo per intrappolare spesso gli ureteri o altri organi addominali.
Definizione e Incidenza
La forma idiopatica di questa malattia (o malattia di Ormond) comprende circa i 2/3 di tutti i casi, l¿altro 1/3 è secondario a vari fattori: neoplasie, infezioni, trauma, radioterapia, interventi chirurgici ed all¿uso di certi farmaci. La FRP è stata strettamente associata all¿esposizione all'asbesto ed a malattie autoimmunitarie. Altri fattori di rischio sono l¿uso di ergotamine, l¿aneurisma dell'aorta addominale e fumare più di 20 sigarette al dì.
L'incidenza della FRP è all¿incirca di 0,10 (95% da 0,07 a 0,14) per 100000 persone per anno, gli uomini sono affetti da 2 a 3 volte le donne e l'età media di presentazione della malattia è fra i 50 ed i 60 anni, ma non è infrequente anche in età infantile e negli anziani.
Sotto il termine generale di FRP possono essere inclusi anche la periaortite cronica, l'aneurisma infiammatorio dell'aorta addominale e la fibrosi retroperitoneale perianeurismatica. È stata riportata anche l'associazione fra la FRP ed altre forme di fibrosi idiopatiche come la sclerosi colangitica, la sclerosi mediastinica e la tiroidite di Riedel.
Eziologia
L¿eziologia della FRP idiopatica, chiamata anche malattia di Ormond, rimane sconosciuta, ma è stata ipotizzata una origine autoimmune-mediata o vasculitica. Nella FRP idiopatica le variazioni fibrotiche precoci sono caratterizzate da infiltrati ricchi di macrofagi che producono collageno e eosinofili.
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La produzione di interleuchine 1 e 6 da macrofagi attivati potrebbe spiegare l¿aumento della proteina C reattiva e la presenza di manifestazioni sistemiche nella fase acuta della malattia. L¿associazione con malattie autoimmunitarie, la presenza talora di autoanticorpi e la risposta alla terapia con agenti immunosoppressivi fanno propendere per una eziologia immuno-mediata. Le immuno-cellule, responsabili della progressione delle placche infiammatorie periaortiche a masse fibrotiche, possono essere le T cellule.
Le reazioni immunitarie Th2 mediate sono importanti nella patogenesi della FRP, questa ipotesi è avvalorata dalla presenza di diffusi infiltrati eosinofili nella FRP e si sa che tali forme di infiltrati sono mediate dalle citochine Th2. In particolare la interleuchina 4 potrebbe attivare la chemiotassi dei fibroblasti, incrementare la produzione di matrice connettivale e ridurre la clearance di antigeni nel tessuto fibrotico.
Un caso di FRP idiopatica e di glomerulo nefrite rapidamente progressiva, descritto da Martinez-Odriozola, con la presenza nel siero di anticorpi citoplasmatici antiproteinasi 3 antineutrolici (anti-PR3-ANCA), in assenza di segni clinici o istologici di granulomatosi di Wegener, rafforzano l'ipotesi che questa associazione rifletta un comune meccanismo immunologico.
Poiché il riarrangiamento monoclonale o oligoclonale del gene per le catene pesanti delle immunoglobuline nei linfociti e la fibrosi sono stati trovati in un gran numero di pazienti affetti da FRP, alcuni Autori hanno ipotizzato che lo sviluppo monoclonale o oligoclonale di B-cellule possa contribuire al processo fibrotico.
Le forme secondarie di FRP sono causate dall'uso di alcuni farmaci (metiseride, ergotamina, pergolide, idralazina, propanololo,etc..), sono di origine infiammatoria o post-traumatica, da aneurismi arteriosi, emorragie, precedenti interventi chirurgici o tumori maligni o tumore carcinoide.
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Segni e Sintomi
Le manifestazioni cliniche della forma idiopatica e delle forme secondarie sono spesso sovrapponibili ed includono sintomi generali e locali.
Sintomi Locali:
- La manifestazione clinica più comune è il dolore addominale o al dorso o ai fianchi, che viene spesso descritto come sordo, costante e non esacerbato dai movimenti o dalla palpazione, ma, se sono coinvolti gli ureteri, il dolore può essere di tipo colico.
- Può spesso essere riscontrato edema agli arti inferiori, probabilmente secondario alla compressione estrinseca dei vasi linfatici e venosi retro peritoneali, talora trombosi venosa profonda.
- La trombosi venosa profonda è talora una conseguenza tardiva della FPR conseguente alla cronica compressione o ostruzione venosa.
- Sono frequenti edema scrotale, varicocele ed idrocele, probabilmente dovuti ad interessamento dei vasi gonadici.
- La stipsi non è rara anche se è rara l'ostruzione dell¿intestino tenue secondaria ad interessamento diretto del duodeno.
- Sono talora riferiti ematuria, poliuria ed infezioni urinarie ed i pazienti con importante ostruzione bilaterale degli ureteri possono sviluppare oligoanuria e sintomi legati alla uremia.
- L'ischemia intestinale è un evento assai raro.
In molti casi i sintomi locali sono preceduti o coesistono con quelli sistemici, che includono astenia, febbre non elevata, nausea, anoressia, perdita di peso e mialgie. Queste manifestazioni sono insidiose e di durata variabile.
Una complicazione molto frequente della FRP è l¿ostruzione di uno o entrambi gli ureteri con frequente idronefrosi e variabile deterioramento della funzione renale; in circa il 40% dei pazienti è presente proteinuria verosimilmente espressione di glomerulo sclerosi secondaria all¿ostruzione ureterale; la sindrome nefritica, al contrario, è assai rara (sono stati descritti solo 4 casi di associazione di glomerulo nefrite con FRP).
Dopo intervento per aneurisma infiammatorio dell'aorta addominale, la FRP può persistere per lungo tempo e può anche progredire.
In alcuni studi alla FRP è associato un pseudo tumore orbitale della ghiandole lacrimali e questa diagnosi può essere confermata con TAC addominale e della cavità orbitaria e/o con RMN, che sono in grado di evidenziare che il tumore orbitale è formato solo da tessuto fibroso con segni di infiammazione cronica.
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La FRP in età pediatrica è rara e la sua presentazione è insidiosa con segni e sintomi non specifici come febbre, perdita di peso, dolori addominali e indici di flogosi elevati. Milcent ha presentato un caso di un giovane quindicenne affetto da FRP associata a un linfoma a randi cellule anaplastiche e sottolinea che nei ragazzi e nei bambini con una inaspettata FRP bisogna sempre valutare la presenza di tumori maligni.
Diagnosi
I sintomi della FRP, elencati nel capitolo segni e sintomi, non sono specifici. Pure i dati di laboratorio non sono specifici: Una elevazione della VES e della proteina C-reattiva,un aumento della creatinine mia, un¿anemia normocitica e normocromica, un¿ipergammaglobulinemia ed una elevata fosfatasi alcalina (che è stato anche considerato come un marker). L¿analisi delle urine può risultare normale, raramente vi è una ematuria microscopica e una piuria. Nei casi di FRP secondaria a neoplasie sono presenti varie anomalie come alte concentrazioni di markers neoplastici, ipercalcemia, ricerca del sangue occulto nelle feci positivo, etc..
Dei test per le malattie autoimmunitarie, è molto frequente (circa il 60% di tutti i pazienti) la positività per anticorpi antinucleari. Talora sono anche positivi il fattore reumatoide, anticorpi anti muscolo liscio, DNA doppiamente intrecciato, antigene nucleare estraibile e citoplasma neutrofilo. Spesso il titolo degli anticorpi è basso e la loro positività non è specifica, ma in alcuni casi possono suggerire la presenza di una malattia del connettivo associata o una sindrome vasculitica.
La radiografia evidenzia segni aspecifici secondari alle complicazioni tardive. La radiografia planare addominale può mostrare una obliterazione dell¿ombra dello psoas ed un allargamento delle ombre renali secondario all¿idronefrosi; possono anche identificarsi segni di spondilite anchilosante o di metastasi. La radiografia del torace può evidenziare edema o fibrosi polmonare; l¿immagine mediastinica può risultare come una massa di tessuto soffice associato a fibrosi mediastinica.
L'ecografia è una semplice metodica non invasiva per valutare la risposta alla terapia, ma non ha un ruolo nel differenziare la forma benigna da quella maligna di FRP. Con l'ultrasuonografia la fibrosi retro peritoneale appare come una massa retroperitoneale, estesa, ben definita, ipoecogena con centro sopra il promontorio sacrale; il grado di idronefrosi o di idrouretere può essere variabile. L'urografia per via endovenosa e l'urografia con RMN può dimostrare la tipica triade di deviazione mediale e compressione estrinseca degli ureteri e l¿idronefrosi.
La TAC e la RMN sono le metodiche di scelta nella diagnosi e nel controllo di questa malattia. La lesione comincia tipicamente a livello della quarta o quinta vertebra lombare ed appare come una placca coinvolgente l¿aorta e la vena cava inferiore, che spesso avvolge e sposta gli ureteri. Con la TAC senza contrasto la fibrosi retroperitoneale appare come una massa della stessa densità del muscolo; con la RMN la massa appare ipointensa con immagini T1 e di variabile intensità con immagini T2 a seconda dello stadio di malattia: può essere iperintensa negli stadi precoci, mentre può avere un basso segnale negli stadi tardivi. Dopo somministrazione di contrasto l'enhancement è molto maggiore nella fase precoce infiammatoria, mentre è minimo nella fase tardiva fibrotica. Il miglioramento diamico con Gadolinio può essere usato per valutare l'attività della malattia, monitorizzare la risposta al trattamento e individuare le recidive.
Nell'articolo di Cai (24) la frequenza di corretta diagnosi di FRP era solo del 12% per l'ecografia, mentre era del 86% per la TAC e del 57% per la RMN.
Attualmente i casi di FRP diagnosticati senza l'aiuto istologico sono sempre più numerosi. Il vantaggio della biopsia nella forma idiopatica di FRP è che si ottiene la prova diagnostica istologica e Charlton afferma che la biopsia è imprescindibile per la diagnosi di FRP idiopatica. Vi sono. però, vari rischi legati alla biopsia. Per primo vi è la possibilità di un errore diagnostico, poiché se la biopsia rivela una FRP benigna, può non aver colpito la zona di tessuto maligno per cui sono necessarie multiple biopsie profonde per ottenere una certezza istologica; per secondo si possono provocare danni con le biopsie profonde, in particolare danneggiare i grandi vasi; per terzo la terapia è ritardata dalla biopsia ed il paziente sopporta dolori fino a che non viene stabilita la diagnosi istologica. Se la terapia steroidea, iniziata senza la diagnosi tessutale, non è efficace, la diagnosi di FRP può essere sbagliata e vi può essere indicazione all¿intervento chirurgico.
I markers biochimici (VES, PCR, emocromo, funzionalità renale) dovrebbero essere monitorizzati ogni 4-8 settimane per valutare la risposta, le valutazioni radiologiche (eco, TAC, RMN) viene fatta ogni 3 mesi, una volta stabilizzata la malattia, l'esame può essere ripetuto dopo 6 mesi; è necessario un controllo a lungo termine poiché le recidive di stenosi vengono riportate fino a 10 anni dopo la remissione. I pazienti con insufficienza renale dovranno essere seguiti precocemente da un nefrologo e sottoporsi ad un prolungato controllo nefrologico.
Nella diagnosi differenziale fra la FRP ed il liposarcoma Weaver (28) ha trovato che la presenza di MDM2 (molecola che è un caratteristico marker del liposarcoma) determinata con metodo immunoistochimico era un mezzo per distinguere il tessuto fibro-infiammatorio da quello neoplastico (solo il 10% di FRP aveva positività per questo marker) e che associando anche la determinazione dell'MDM2 con ibridizzazione in situ con fluorescenza si ottenevano risultati ancora migliori. La PET con desossi-2fluoro-Dglucosio (FDG) non è utile nella diagnosi differenziale fra FRP e tumori maligni, perché la captazione del FDG è incrementata in entrambi i casi.
Trattamento
Il risultato era soddisfacente nel 73% dei pazienti trattati con terapia chirurgica, 86% con sola terapia medica e 73% nei trattati con entrambe le terapie; l'associazione di terapia steroidea con immunosoppressori era efficace nel 97% dei casi.
Il razionale della terapia steroidea poggia nel ritenere la FRP una malattia autoimmunitaria; inoltre i coricosteroidi eliminano molte citochine coinvolte nella fase acuta della malattia, riducono la componente infiammatoria ed inibiscono la sintesi e la maturazione del collageno. Vari casi di successo terapeutico con steroidi in FPR, diagnosticata con metodica di imaging e/o con biopsia per cutanea per ridurre la possibilità che si tratti di un tumore maligno, hanno fatto dell'uso degli steroidi da soli o in associazione con immunosoppressori la principale alternativa alla terapia chirurgica.
L¿insieme delle analisi delle FRP non secondarie a tumori maligni, trattate con steroidi hanno evidenziato un risultato molto soddisfacente; nel 2002 von Bommel ha analizzato 147 pazienti notando risultati buoni in 122 soggetti (83%) e recidiva solo nel 13%. La maggioranza delle recidive avvengono entro i primi 12 mesi e possono rispondere alla ripresa di terapia steroidea. Malgrado quetse prove di efficacia, l'uso degli steroidi come prima terapia rimane controverso, molti Autori ritengono che debba essere iniiata solo dopo ripetute biopsie profonde per escludere tessuto maligno.
Un protocollo standard prevede l'uso di prednisolone alla dose di 30-60 mg al dì, ridotto a 10 mg dopo 2-3 mesi e sospeso dopo 12-24 mesi; l'attento controllo della durata e della dose del farmaco è importante per ridurre gli effetti collaterali dell'uso degli steroidi per lungo termine.
Tabella Riassuntiva dei Sintomi
| Sintomi Locali | Sintomi Sistemici |
|---|---|
| Dolore addominale, al dorso o ai fianchi | Astenia |
| Edema agli arti inferiori | Febbre non elevata |
| Trombosi venosa profonda | Nausea |
| Edema scrotale, varicocele, idrocele | Anoressia |
| Stipsi | Perdita di peso |
| Ematuria, poliuria, infezioni urinarie | Mialgie |
| Oligoanuria (nei casi gravi) |
La FRP è una malattia rara con un’incidenza stimata di 1 caso ogni 200.000 persone all’anno. Nella maggior parte dei casi, la FRP è idiopatica, il che significa che la causa è sconosciuta. I sintomi della FRP sono spesso aspecifici e insidiosi, rendendo la diagnosi difficile. La prognosi della FRP dipende dalla gravità della malattia e dalla presenza di complicanze. Se diagnosticata e trattata precocemente, la FRP può essere controllata e le complicanze possono essere prevenute.
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