L'obesità rappresenta oggi una delle sfide più significative nella medicina riproduttiva. Con oltre un terzo delle donne in età riproduttiva che presenta un indice di massa corporea (BMI) elevato, l’impatto del peso corporeo sui risultati della procreazione medicalmente assistita (PMA) è diventato una questione clinica di primaria importanza.
Impatto del BMI sulla Fertilità e PMA
È stato evidenziato che le donne affette da obesità hanno un rischio maggiore di aborto rispetto alle donne con un peso normale, rischio che non è correlato all’aneuploidia embrionale. Questo maggior pericolo di aborto spontaneo costituisce la principale determinante della significativa riduzione del tasso di nascita di un bimbo vivo osservata nelle donne con obesità con feti cromosomicamente normali.
“Lo studio appena pubblicato evidenzia ancora una volta come il peso corporeo di una donna sia un elemento primario da tenere in considerazione nel momento in cui si inizia la ricerca di una gravidanza, sia naturalmente che mediante fecondazione assistita. In Italia il 46% della popolazione è sovrappeso (dati 1° Italian Obesity Barometer Report, IBDO Foundation). Non si tratta dunque di un problema marginale.
Studi e Ricerche
I ricercatori hanno dunque condotto uno studio di coorte retrospettivo, prendendo in considerazione persone di età media, BMI e razza/etnicità simili. Sono stati presi in considerazione 527 cicli di trasferimento di blastocisti, di questi 247 (46,9%) sono stati freschi e 280 (53,1%) congelati. In particolare, nelle pazienti in sovrappeso, i tassi di impianto e di gravidanza clinica erano significativamente più alti nel caso di ET congelati. Schointuch M et al. Clinical pregnancy outcomes of fresh versus frozen blastocyst transfers by body mass index.
“Si tratta di un’associazione ovviamente subordinata all’età della donna, che è il fattore preponderante nell’insorgenza delle aneuploidie”, prosegue Fabozzi. “Nonostante ciò, le donne in sovrappeso mostrano un lieve aumento nel rischio di errori cromosomici negli embrioni a qualsiasi età materna.
Così commenta Francesca Bongioanni, ginecologa e responsabile del centro GeneraLife di Milano e Torino: “Dato il valore prezioso di questo embrione per una coppia infertile, e a fronte della difficoltà di ottenerlo in età materna avanzata nelle donne con problemi di sovrappeso, potrebbe essere clinicamente rilevante intervenire con un regime nutrizionale ad hoc prima del trasferimento in utero. Nelle donne fertili invece, lo studio pone l’accento sull’importanza della prevenzione e del mantenimento di una dieta adeguata per ridurre la severità di disturbi di natura anche riproduttiva.
"I risultati confermano che in un programma di ovodonazione con transfer di blastocisti, l’obesità nelle donne riceventi si associa a un maggior rischio di aborto”, dice la nutrizionista, che è anche docente del master in Biologia della nutrizione per la riproduzione umana della Sapienza Università di Roma. L’indice di massa corporea, concludono gli autori, è un marker grossolano, ma sicuramente rappresenta un importante campanello di allarme. “Ricerche future, finalizzate a identificare parametri più precisi dell’aspetto nutrizionale-metabolico, come, per esempio, studiare la localizzazione del tessuto adiposo in eccesso, sono sicuramente auspicabili anche nel campo della riproduzione umana”.
PMA e Diabete Gestazionale
La procreazione medicalmente assistita (PMA) sembra associarsi ad un maggior rischio di diabete gestazionale (GDM), ma la natura di tale associazione rimane ancora poco chiara. Lo scopo dello studio è stato valutare se la PMA rappresenta un fattore di rischio indipendente per GDM nelle gravidanze singole.
Sono stati raccolti retrospettivamente i dati clinici ed antropometrici di 221 donne sottoposte a PMA e 256 donne, accoppiate per età e BMI con concepimento naturale (CN) sottoposte a screening per GDM nel periodo 2011-2019. Delle 477 donne inserite nello studio, 32 sono state escluse dall’analisi per gravidanza multipla (PMA: 24; CN: 8). Tra i due gruppi non vi erano differenze di età (PMA: 39±5; CN: 38±3 anni; n.s.), BMI (PMA: 23.6±4.4; CN: 22.9±3.6 Kg/m2; n.s.) e familiarità per diabete (PMA: 31.4%; CN: 24.2%; n.s.). Le prime erano più frequentemente primipare, mentre fra le ultime si osservava una maggiore prevalenza di pregresso GDM.
La prevalenza di GDM nell’intera coorte era pari a 36.1% e era significativamente più elevata nelle donne con PMA (52.3% vs 23.4%; p<0.0001). Nell’intera coorte erano fattori di rischio per GDM: età (OR 1.07 95% IC 1.02-1.13), familiarità di I grado per diabete (OR 2.02 95% IC 1.31-3.10), pregresso GDM (OR 2.09 95% IC 1.39-3.14), obesità pre-gravidica (OR 3.28; 95% IC 1.57-6.86) e PMA (OR 3.59; 95% IC: 2.39-5.39). All’analisi multivariata permanevano fattori di rischio indipendenti per GDM: familiarità per diabete (OR 1.67; 95% IC: 1.03-2.69), pregresso GDM (OR 7.05; 95% IC: 2.92-17.04); obesità pre-gravidica (OR 2.72; 95% IC: 1.21-6.13) e PMA (OR 4.14; 95% IC 2.65-6.48).
Tecniche di PMA
Con la fecondazione in vitro, l’incontro tra ovocita e spermatozoo avviene in laboratorio e dunque al di fuori del corpo umano. Dopo aver indotto un’ovulazione multipla attraverso la stimolazione delle ovaie, si procede al prelievo degli ovociti (pick-up ovocitario) e nella stessa giornata il partner maschile procede alla raccolta del liquido seminale.
- ICSI (iniezione intracitoplasmatica dello spermatozoo): microiniezione di un singolo spermatozoo direttamente all’interno della cellula uovo. È riservata ai casi in cui si valuta che, con la semplice inseminazione dell’ovocita, possano esserci problemi nell’ottenere la fecondazione. È considerata una metodica di PMA di III livello, quando è necessario l’utilizzo di spermatozoi prelevati chirurgicamente dal testicolo.
- Gli ovociti maturi non utilizzati vengono congelati. Dopo scongelamento e ICSI gli embrioni vengono trasferiti in utero.
Questa metodica è stata sviluppata e ha trovato i maggiori campi di applicazione nel nostro Paese. Inizialmente pensata per la preservazione della fertilità in pazienti oncologiche, ha trovato applicazione nelle coppie infertili che avessero ostacoli etici al congelamento embrionario e per il lungo periodo (2004-2009) di divieto del congelamento embrionario. Oggi viene utilizzata per aumentare le possibilità di dare un supporto alle scelte riproduttive della donna e limitare gli effetti negativi dell’età. Al momento, numerosi studi scientifici hanno preso in considerazione migliaia di casi e hanno accertato l’assoluta sicurezza della procedura e dei risultati, anche a distanza di tempo.
Percorso di PMA: Visite ed Accertamenti
In linea con la delibera N. Nel corso della prima visita viene effettuata una dettagliata anamnesi della coppia attraverso il controllo degli esami già effettuati e delle eventuali terapie o procedure eseguite in precedenza. Sulla base di questi dati e valutata la necessità di accedere a un percorso di PMA, si discutono con la coppia i passaggi necessari per accedere al programma, le implicazioni etiche e gli obblighi di legge. In questa fase viene anche illustrata l’indicazione che ha condotto alla necessità di una terapia di procreazione assistita.
Dopo la prima visita per difficoltà riproduttiva la coppia esegue gli accertamenti richiesti al fine di stabilire la metodica di PMA più opportuna e ottimizzare le probabilità di un esito positivo. Per poter essere ammessa al programma di PMA La coppia deve eseguire alcuni accertamenti; alcune indagini sono richieste dalla normativa nazionale a tutela della coppia e del nascituro (Ministero della Sanità circolari n.19 del 27/4/87 e n.17 del 10/4/92) e dalle Linee Guida della legge 40/2004. Gli accertamenti consigliati sono stati rivisti nel corso della Consensus Conference dei Responsabili delle strutture Lombarde che erogano servizi di assistenza medica alla procreazione nel febbraio 2007.
Durante il secondo incontro e/o in quelli successivi lo specialista controlla gli accertamenti richiesti alla coppia, si discute la necessità di accedere a una procedura di PMA, se l’indicazione non era emersa già nel primo incontro e si stimano le probabilità di raggiungere la gravidanza (prognosi). Talvolta vengono richiesti accertamenti aggiuntivi, per conoscere meglio le condizioni anatomiche del canale cervicale e della cavità uterina, al fine di ottimizzare il trasferimento dei gameti fecondati. Una volta terminati gli accertamenti richiesti, si stabiliscono le modalità e i tempi della procedura.
Tecniche di Inseminazione e Fecondazione
L’inseminazione intrauterina è una procedura di PMA di primo livello. Si induce una blanda crescita follicolare multipla (massimo 2-3 follicoli) attraverso l’iniezione sottocutanea di basse dosi di gonadotropine (ormone follicolostimolante) o, in casi selezionati, mediante l’assunzione orale di citrato di clomifene. L’inseminazione avviene in ambulatorio, attraverso l’utilizzo di un catetere morbido introdotto attraverso la vagina e il collo dell’utero. Dopo qualche minuto, la donna può riprendere le normali attività. In genere, la sera dell’inseminazione si inizia una terapia di supporto della fase luteale mediante l’assunzione di progesterone per 14 giorni.
FIVET (fecondazione in vitro embryo transfer - IVF - In vitro Fertilization) e ICSI (iniezione intracitoplasmatica dello spermatozoo) sono le procedure di PMA di secondo e terzo livello. Per indurre l’ovulazione ci si avvale di farmaci, spesso assunti tramite iniezione sottocutanea. Le iniezioni sottocutanee possono essere fatte nella regione intorno all’ombelico, sui fianchi, nella porzione anteriore delle cosce, nella parte alta delle braccia (lato esterno o lato interno) e sotto la scapola.
È consigliabile, qualora sia necessario sottoporsi a molte iniezioni, variare la zona in modo da limitare il rischio di reazioni locali al farmaco e di formazione di ascessi. Per effettuare un’iniezione sottocutanea è preferibile ricorrere a siringhe di piccole dimensioni, con aghi corti e sottili (25-28 gauge di diametro e 12-16 millimetri di lunghezza). La siringa dovrebbe essere un po’ più capiente rispetto al quantitativo da iniettare, in modo tale che lo stantuffo non sia quasi completamente fuori: questo renderà più agevole fare l’iniezione.
Se il farmaco presenta due fiale (una con liquido e una con polvere) aspirare con la siringa il liquido e introdurlo nella fiala contenente la polvere. Aspettare pochi secondi che le due sostanze si miscelino e aspirare nuovamente tutto il liquido. Rivolgere la siringa con l’ago verso l’alto e controllare l’eventuale presenza di bollicine, in caso positivo picchiettare con le dita sulla siringa per favorire la risalita delle bollicine. Rilasciare la pelle e iniettare il liquido lentamente.
Nuove Strategie Terapeutiche: Semaglutide e Tirzepatide
L’introduzione di semaglutide e tirzepatide ha rivoluzionato l’approccio al controllo ponderale nelle donne obese candidate alla PMA. Semaglutide è un agonista del recettore GLP-1 a lunga durata d’azione, disponibile in formulazione settimanale sottocutanea. Tirzepatide rappresenta un’innovazione terapeutica come primo agonista duale dei recettori GLP-1 e GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide).
Tuttavia, l’utilizzo di questi agenti richiede un approccio personalizzato e multidisciplinare, con particolare attenzione al timing di sospensione pre-concepimento e alla gestione degli effetti collaterali. L’evoluzione futura della ricerca dovrà chiarire ulteriormente i meccanismi d’azione specifici sulla fertilità e ottimizzare i protocolli di utilizzo in questa popolazione particolare.
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