La sicurezza dei farmaci modulatori della proteina CFTR (MPC) prende in considerazione due aspetti principali: gli effetti collaterali, detti anche eventi avversi, e le interazioni con altri farmaci previsti dal piano terapeutico della malattia di base, che possono portare a ridurne l’efficacia o aumentare il rischio di effetti collaterali e di tossicità.
Il tema della sicurezza dei MPC diventerà sempre più rilevante, man mano che il loro uso si allargherà a interessare sempre più persone con fibrosi cistica (FC), facendo emergere gli effetti più rari, e si prolungherà oltre i 2-3 anni. Anche le altre manifestazioni patologiche legate alla malattia o la severità della malattia polmonare richiederanno interventi farmacologici aggiuntivi e ciò renderà più probabile l’interazione tra farmaci.
Per considerare le principali interazioni tra farmaci occorre riassumere brevemente perchè si verificano questi fenomeni. A livello del fegato avviene il metabolismo dei farmaci, di vitamine, di nutrienti e di ormoni. Nella maggior parte dei casi, a livello epatico il farmaco subisce delle trasformazioni per poter essere eliminato: per interagire con le cellule dell’organismo e le sue membrane il farmaco deve essere è lipofilo (quindi sciogliersi facilmente nei grassi), mentre per essere eliminato deve diventare idrosolubile.
Nel fegato è presente il sistema enzimatico chiamato citocromo 450 (o CYP), che è deputato a questa trasformazione del farmaco. Fanno parte del sistema CYP molti enzimi, suddivisi in famiglie e sottofamiglie (es.
Ogni farmaco, introdotto per via orale, può avere un effetto di induzione (aumento dell’attività enzimatica) o di inibizione (riduzione dell’attività enzimatica) di CYP. Nel caso dell’induzione il farmaco verrà molto metabolizzato, perciò sarà ridotta la sua quantità nel sangue e quindi il suo effetto. Nel caso dell’inibizione, il farmaco non sarà metabolizzato, rimanendo in circolo anche a livelli elevati e perciò potrà essere più facilmente responsabile di effetti collaterali.
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Un secondo farmaco introdotto potrà a sua volta avere un suo effetto di induzione o inibizione di CYP. Esamineremo di seguito le principali e note interazioni, considerando farmaci o categorie di farmaci che possono essere assunti contemporaneamente agli MPC.
Non entreremo nel merito di numerosi dettagli, come le dosi e le modalità di somministrazione sia dei modulatori che degli altri farmaci che possono essere assunti contemporaneamente: è assolutamente indispensabile attenersi alle prescrizioni del medico del Centro, al quale occorre ricordare tutti i farmaci della terapia giornaliera, specie quelli assunti per via orale o endovenosa, sia quelli prescritti dal Centro sia quelli assunti spontaneamente, come farmaci, spezie, infusi, integratori.
Interazioni Farmacologiche Importanti
- Antibiotici Macrolidi: Gli antibiotici macrolidi sono inibitori di CYP3A: la claritromicina è un forte inibitore, mentre l’eritromicina è un moderato inibitore; in entrambi casi i livelli nel sangue di tutti i componenti dei modulatori in commercio aumentano e pertanto vi è necessità di riduzione del loro dosaggio.
- Farmaci Antirigetto e Digossina: I farmaci antirigetto (ciclosporina, everolimus, tacrolimus, sirolimus) e la digossina, un farmaco per le malattie cardiache, subiscono un aumento del loro livello nel sangue.
- Alimenti, Infusi e Spezie: Occorre evitare di assumere contemporaneamente agli MPC alcuni alimenti, o infusi e spezie, come l’erba di San Giovanni (iperico) e il succo di pompelmo e di arancia amara di Siviglia, che sono rispettivamente un forte induttore (quindi con effetto di diminuzione della concentrazione del farmaco MPC) e un moderato inibitore di CYP3A (quindi con effetto di aumento della concentrazione del farmaco MPC).
Effetti Collaterali dei MPC
Per quanto riguarda gli effetti collaterali o effetti avversi, occorre sottolineare che la loro segnalazione si riferisce attualmente a una breve durata della terapia con MPC, mediamente 6 mesi (durata dei trial autorizzativi) e al massimo di 2 anni (trial in estensione in aperto). Nei trial di fase 3 controllati con placebo il farmaco è stato sospeso definitivamente nel 4.2%dei casi (rispetto a 1.6% nel gruppo placebo).
Per tutti gli altri MPC approvati per il commercio, la percentuale dei casi in cui il farmaco è stato sospeso definitivamente durante i trial di fase 3 controllati con placebo (trial autorizzativi) è inferiore al 3%. Gli effetti collaterali registrati negli studi di fase 3 erano rappresentati da tosse, aumento delle secrezioni bronchiali o delle alte vie aeree, segni di esacerbazione polmonare. Questi sintomi e altri sono anche quelli della malattia e sono stati registrati con uguale frequenza anche nelle persone che assumevano placebo.
Aumento degli Indici di Citolisi Epatica
Uno dei problemi segnalati con l’uso dei modulatori è l’aumento degli indici di citolisi (distruzione delle cellule) epatica, in particolare degli enzimi denominati alanina-amino-transferasi (ALT) easpartato-amino-transferasi (AST) e della bilirubina, sempre prodotta dal fegato. Occorre tener conto che un aumento di questi enzimi epatici può verificarsi in rapporto all’uso di antibiotici o spontaneamente nella FC.
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Se ripetuto e accompagnato da segni ecografici di interessamento epatico (steatosi) o aumento del volume epatico, rappresenta una spia di una malattia epatica lieve, che è comune fino al 50-60% delle persone con FC, indipendentemente dall’assunzione di MPC. Quando si verifica va monitorata nel tempo, considerando eventualmente la terapia orale con acido ursodesossicolico (3).
Poiché si sa che è il fegato l’organo che metabolizza gli MPC, Vertex raccomanda, nelle note associate alle confezioni dei farmaci in commercio, di monitorare i livelli di AST, ALT e della bilirubina ogni 3 mesi durante il primo anno di terapia per tutti i modulatori in commercio e più frequentemente se necessario, e di sospenderli nel caso l’aumento sia superiore a cinque volte il limite massimo consentito, o superiore a tre volte quando il livello della bilirubina fosse due volte superiore al normale.
Dopo la sospensione il farmaco può essere ripreso, allorquando i livelli nel sangue degli enzimi epatici si siano normalizzati, eventualmente riducendone la dose. È raccomandatala riduzione della dose dei MPC quando è già presente una malattia epatica moderata. Se fosse già presente un quadro di malattia epatica grave, si raccomanda la sospensione del farmaco oppure l’avvio della terapia a dose ridotta, se i vantaggi clinici sono superiori ai rischi.
Per quanto riguarda l’incremento degli enzimi epatici superiore a tre volte il limite normale, registrato nei trial di fase 3 controllati con placebo, sappiamo che nel caso della somministrazione di Kaftrio per 24 settimane la frequenza è stata superiore a quanto registrato nel gruppo che assumeva il placebo (7.9 vs 5.5%).
Per quanto riguarda l’ultimo MPC entrato in commercio, il Kaftrio, segnaliamo anche: i) un incremento della creatinchinasi o creatina fosfochinasi (CPK o CK),un enzima che deriva soprattutto dalla muscolatura scheletrica. Non ci sono ancora ipotesi chiare per spiegare l’aumento di questo enzima.
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Importanza degli Studi Post-Marketing
In conclusione, il vero banco di prova per la sicurezza, ma anche per l’efficacia dei MPC, sarà rappresentato dagli studi post-marketing, che sono pianificati nella vita reale, considerando anche le persone escluse dai trial di fase 3 controllati con placebo (12). Di questi ultimi vi è grande necessità per comprendere il vero ruolo di questi farmaci nella terapia delle persone con FC ai quali sono prescritti.
Per avere un quadro più preciso sulla sicurezza dei nuovi farmaci servono studi di farmacovigilanza o studi ad hoc, che esaminino, ad esempio, l’evoluzione della malattia nel fegato o nei muscoli scheletrici dopo l’introduzione dei nuovi MPC. Occorre infatti conoscere il significato degli aumenti, spesso ripetuti nei singoli individui, degli enzimi epatici o di CPK, registrati durante l’assunzione degli MPC.
Più difficili saranno da studiare le interazioni tra farmaci, ma diventeranno essenziali studi ad hoc anche su questa tematica. Così come sarà rilevante comprendere quanto il Kaftrio e il Kalydeco, che sono destinati a essere somministrati a lungo termine e anche nelle età pediatriche, possono portare benefici agli organi interessati dalla malattia (per esempio, al pancreas e alla sua sintesi di insulina, da cui la variazione dell’incidenza e prevalenza del diabete e del suo trattamento).
Occorre sottolineare che saranno soprattutto le agenzie dei farmaci a dover richiedere alle agenzie farmaceutiche e ai Registri di malattia studi di farmacovigilanza e di efficacia-sicurezza nella vita reale (14, 15). Accanto a questi occorre che si sviluppi un filone di ricerca post-marketing indipendente, che può più facilmente adattarsi ad indagare precisi obiettivi sulla sicurezza e l’efficacia dei modulatori CFTR.