La membrana cellulare, o plasmalemma, è un involucro che riveste la cellula, separandola dall'ambiente extra-cellulare e compartimentando le reazioni chimiche ed enzimatiche in distretti separati. Essa è un complesso di lipidi e proteine (e loro derivati come glicolipidi e glicoproteine), in proporzioni variabili a seconda del tipo di cellula. Lo sapete che la salute delle cellule dipende da una sottile pellicola che le riveste? Stiamo parlando della membrana cellulare.
I Fosfolipidi: Mattoni Fondamentali della Membrana
I fosfolipidi sono molecole organiche appartenenti alla classe dei lipidi idrolizzabili, che comprende tutti i lipidi caratterizzati da almeno un acido grasso nella loro struttura. In relazione alla struttura chimica, i fosfolipidi sono suddivisibili in due categorie: i fosfogliceroli (o fosfogliceridi) ed i sfingofosfolipidi. La membrana cellulare è formata essenzialmente da fosfolipidi, che si organizzano nel così detto bilayer fosfolipidico, una struttura simile a quella di un sandwich.
Fosfogliceroli e Sfingofosfolipidi
Dal punto di vista strutturale, i fosfogliceroli sono simili ai più abbondanti trigliceridi, dove una molecola di glicerolo è esterificata con tre acidi grassi. A differenza di questi, nei fosfogliceridi soltanto due ossidrili del glicerolo sono esterificati con altrettante molecole di acidi grassi, mentre il terzo è esterificato con acido fosforico; questo può essere a sua volta legato ad una molecola polare, come un alcol, un amminoalcol o un polialcol (ad es. l'inositolo). Il fosfolipide più semplice viene chiamato acido fosfatidico.
Le lecitine sono fosfolipidi appartenenti alla categoria dei fosfogliceridi; nella loro struttura il gruppo fosforico è legato all'amminoalcol colina (per questo sono note anche come fosfatidilcoline). A seconda dell'ossidrile a cui è legato il gruppo fosforico, si hanno alfa-lecitine (ossidrile primario), più comuni, e beta-lecitine (ossidrile secondario). Oltre a rientrare nella costituzione della membrana plasmatica, le lecitine permettono l'esterificazione del colesterolo facilitando il suo ingresso nelle HDL (per questo motivo vengono assunte come integratore da chi soffre di colesterolo alto). Altri fosfogliceridi di particolare interesse biologico sono la fosfatidil-etanolammina, la fosfatidilserina ed il fosfatidinilinositolo.
Gli sfingofosfolipidi sono fosfogliceridi particolari, in cui il glicerolo è sostituito da un amminoalcol a lunga catena (sfingosina o un suo derivato), anch'esso legato ad un acido grasso - con un legame di tipo ammidico - e all'ortofosfato, attraverso un legame estere con il suo gruppo ossidrilico. Similmente ai fosfogliceridi, l'ortofosfato è a sua volta legato ad altre molecole, come la già ricordata colina. I più importanti sfingofosfolipidi sono la sfingomielina ed il cerebroside, che rientrano nella costituzione della mielina (sostanza che avvolge e protegge gli assoni dei neuroni). Nella sfingomielina la sfingosina è legata alla colina, mentre nel cerebroside è associata al galattosio (che come tale appartiene alla classe degli sfingoglicolipidi). I componenti principali della membrana cellulare esterna appartengono al gruppo dei fosfolipidi, cui appartengono (tra gli altri) la fosfatidilcolina (50%), fosfatidilserina e fosfatidilglicerolo.
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Natura Anfipatica dei Fosfolipidi
La caratteristica più nota ed importante dei fosfolipidi risiede nella loro struttura, che presenta una parte idrofila ed una idrofoba; in particolare, l'estremità lipofila è data dalle catene idrocarburiche degli acidi grassi, mentre la parte idrofila corrisponde al gruppo fosforico esterificato. Ne consegue che i fosfolipidi sono molecole anfipatiche (o anfifiliche), che come tali - se immerse in un liquido acquoso - tendono a formare spontaneamente un doppio strato nel quale le parti idrofile sono rivolte verso l'esterno e le code idrofobe verso l'interno. Questa caratteristica è molto importante dal punto di vista tecnico e biologico. I fosfolipidi sono infatti i principali costituenti della membrana cellulare (o plasmalemma), nella quale si dispongono in un doppio strato orientando le teste polari all'esterno e le code idrofobiche all'interno. Ciò permette di controllare il flusso delle sostanze che entrano ed escono dalla cellula.
I fosfolipidi più abbondanti nelle membrane biologiche sono la fosfatidilcolina (lecitina), la fosfatidiletanolammina, la sfingomielina e la fosfatidilserina. I fosfolipidi ricoprono anche un'importantissima funzione strutturale all'interno delle lipoproteine, molecole costituite da trigliceridi, fosfolipidi, colesterolo, vitamine liposolubili e proteine in proporzioni variabili. Funzione dei fosfolipidi all'interno di queste particelle è di contribuire a renderle idrosolubili, quindi veicolabili dal torrente sanguigno fino alle cellule preposte alla loro metabolizzazione, dove vengono rilasciate le componenti insolubili (trigliceridi). I fosfolipidi sono importanti anche nei processi di coagulazione del sangue, nella risposta infiammatoria, nella costituzione della mielina e della bile prodotta dal fegato (evitano che il colesterolo precipiti in cristalli, prevenendo la formazione di calcoli); proprio quest'organo è la principale struttura corporea deputata alla sintesi di fosfolipidi, che sono comunque sintetizzabili - sia pur con velocità differenti - da tutti i tessuti.
Dal punto di vista tecnico, i fosfolipidi sono in grado di tenere insieme due sostanze, come i Grassi e l'acqua, normalmente non mescolabili.
Le Proteine: Funzioni Essenziali nella Membrana Cellulare
Oltre ai lipidi, anche le proteine sono fondamentali, non tanto dal punto di vista strutturale ma da quello funzionale (le proteine di membrana svolgono tantissime funzioni). La prima funzione, svolta dalla membrana cellulare, è quella di proteggere la cellula dall’ambiente esterno e di contenere il citoplasma. La plasma membrana ha un ruolo fondamentale anche nella trasmissione dei messaggi chimici, in quanto sulla sua superficie si trovano molti recettori ormonali (che hanno la funzione di legare gli ormoni che giungono alla cellula). La membrana cellulare è anche sede di molti enzimi che svolgono un ruolo importante nell’attività cellulare; tra questi possiamo ricordare per es, molti enzimi deputati alla attivazione dei così detti trasduttori del segnale.
Le membrane cellulari contengono una varietà di molecole biologiche, in particolare lipidi e proteine. La composizione non è fissa, ma cambia costantemente per fluidità e cambiamenti ambientali, anche più volte durante le diverse fasi di sviluppo cellulare. La fusione delle vescicole intracellulari con la membrana (esocitosi) non solo espelle il contenuto della vescicola ma incorpora anche i componenti della membrana della vescicola nella membrana cellulare.
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La membrana cellulare ha un grande contenuto di proteine, tipicamente circa il 50% del volume della membrana. Queste sono importanti, perché responsabili di varie attività biologiche. Circa un terzo dei geni del lievito codifica specificamente per loro, e questo numero è ancora più alto negli organismi multicellulari. Le proteine integrali sono transmembrana anfipatiche. I canali ionici consentono agli ioni inorganici come sodio, potassio, calcio o cloro di diffondersi lungo il loro gradiente elettrochimico attraverso il doppio strato lipidico grazie ai pori idrofili attraverso la membrana. Le pompe protoniche sono pompe proteiche incorporate nel doppio strato lipidico che consentono ai protoni di viaggiare attraverso la membrana trasferendosi da una catena laterale di amminoacidi a un'altra. Un recettore accoppiato a proteine G è una singola catena polipeptidica che attraversa il doppio strato lipidico sette volte, rispondendo alle molecole segnale (cioè ormoni e neurotrasmettitori).
La membrana cellulare, essendo esposta all'ambiente esterno, è un importante sito di comunicazione cellula-cellula. Pertanto, sulla superficie della membrana è presente un'ampia varietà di recettori proteici e proteine di identificazione, come gli antigeni. La maggior parte delle proteine di membrana deve essere incorporata nella stessa. Affinché ciò avvenga, una "sequenza segnale" N-terminale di aminoacidi dirige le proteine al reticolo endoplasmatico, che inserisce le proteine nel doppio strato lipidico.
La membrana cellulare svolge anche un ruolo nell'ancoraggio del citoscheletro per dare forma alla cellula e nell'attaccarsi alla matrice extracellulare, e ad altre cellule per tenerle insieme per formare i tessuti. La membrana cellulare funziona quindi come un filtro selettivo, che consente solo a determinate sostanze di entrare o uscire dalla cellula. Poiché la membrana agisce come una barriera per alcune molecole e ioni, questi possono presentarsi in concentrazioni diverse sui due lati della membrana. È considerato un processo di trasporto passivo perché non richiede energia ed è azionato dal gradiente di concentrazione creato da ciascun lato della membrana.
Tale gradiente di concentrazione, attraverso una membrana semipermeabile, crea il flusso osmotico per l'acqua. L'osmosi, nei sistemi biologici, implica un solvente, che si muove attraverso una membrana semipermeabile in modo simile alla diffusione passiva, poiché il solvente si muove in base al gradiente di concentrazione e non richiede energia. I nutrienti, come gli zuccheri o gli aminoacidi, devono entrare nella cellula, mentre alcuni prodotti del metabolismo devono lasciare la cellula. Le proteine canale proteiche, chiamate anche permeasi, sono generalmente piuttosto specifiche, e riconoscono e trasportano solo una varietà limitata di sostanze chimiche, spesso limitate a una singola tipologia.
La membrana plasmatica crea una piccola deformazione verso l'interno, detta invaginazione, nella quale viene catturata la sostanza da trasportare. Questa invaginazione è causata dalle proteine all'esterno della membrana cellulare, che agiscono come recettori, raggruppandosi in depressioni che, alla fine, promuovono l'accumulo di più proteine e lipidi sul lato citosolico della membrana. La deformazione, poi, si stacca dalla membrana all'interno della cellula, creando una vescicola contenente la sostanza catturata. L'endocitosi è un percorso per l'internalizzazione di particelle solide (fagocitosi), piccole molecole e ioni (pinocitosi) e macromolecole.
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Proprio come il materiale può essere introdotto nella cellula mediante invaginazione e formazione di una vescicola, la membrana di una vescicola interna può essere fusa con la membrana plasmatica, espellendo il suo contenuto nell'ambiente circostante. Nel processo di esocitosi, il vacuolo alimentare contenente rifiuti non digeriti, o la vescicola secretoria germogliata dall'apparato di Golgi, viene prima spostato dal citoscheletro interno della cellula alla superficie. La membrana della vescicola entra in contatto con la membrana plasmatica. Le molecole lipidiche dei due doppi strati si riorganizzano e le due membrane vengono, quindi, fuse.
Altri Componenti della Membrana Cellulare
Oltre ai fosfolipidi e alle proteine, la membrana cellulare contiene anche altri componenti importanti, come il colesterolo, i glicolipidi e i carboidrati.
Colesterolo
Il colesterolo si trova normalmente disperso in varia misura nelle membrane cellulari, negli spazi irregolari tra le code idrofobiche dei lipidi di membrana, dove conferisce un effetto irrigidente e rinforzante sulla membrana. Inoltre, la quantità di colesterolo nelle membrane biologiche varia a seconda degli organismi, dei tipi di cellule e persino delle singole cellule. Il colesterolo, uno dei componenti principali delle membrane plasmatiche, regola la fluidità dell'intera membrana, il che significa che il colesterolo controlla la quantità di movimento dei vari componenti della membrana cellulare in base alle sue concentrazioni. Alle alte temperature, il colesterolo inibisce il movimento delle catene di acidi grassi fosfolipidici, causando una ridotta permeabilità alle piccole molecole e una ridotta fluidità della membrana. È vero il contrario per il ruolo del colesterolo nelle temperature più fredde. La produzione di colesterolo, e quindi la sua concentrazione, viene sovraregolata (aumentata) in risposta alla temperatura fredda. A temperature fredde, il colesterolo interferisce con le interazioni della catena degli acidi grassi. Agendo come antigelo, il colesterolo mantiene la fluidità della membrana. Il colesterolo è più abbondante negli animali che vivono in climi freddi rispetto a quelli che vivono in climi caldi. Ma non finisce qui, in quanto i fosfolipidi sono accompagnati dalle sfingomieline e dal colesterolo, che agisce come un vero e proprio regolatore della membrana.
Glicolipidi e Carboidrati
I glicolipidi rappresentano solo una piccola quantità di circa il 2% e gli steroli costituiscono il resto. I carboidrati sono importanti nel ruolo del riconoscimento cellula-cellula negli eucarioti; si trovano sulla superficie della cellula dove riconoscono le cellule ospiti e condividono informazioni. I virus che si legano alle cellule utilizzando questi recettori provocano un'infezione. Il glicocalice è una caratteristica importante in tutte le cellule, in particolare negli epiteli con microvilli. Dati recenti suggeriscono che il glicocalice partecipa all'adesione cellulare, all'homing dei linfociti, e molti altri. Il penultimo zucchero è il galattosio, e lo zucchero terminale è l'acido sialico, poiché la struttura dello zucchero è modificata nell'apparato di Golgi.
Fluidità e Composizione Lipidica della Membrana
Le catene idrocarburiche nei fosfolipidi e nei glicolipidi contengono solitamente un numero pari di atomi di carbonio, tipicamente tra 16 e 20. Gli acidi grassi con 16 e 18 atomi di carbonio sono i più comuni. Gli acidi grassi possono essere saturi o insaturi, con la configurazione dei doppi legami quasi sempre "cis". La lunghezza e il grado di insaturazione delle catene di acidi grassi hanno un profondo effetto sulla fluidità della membrana, poiché i lipidi insaturi evitano di agglomerarsi, diminuendo così la temperatura di fusione (aumentando la fluidità) della membrana. L'intera membrana è tenuta insieme tramite l'interazione non covalente delle code idrofobiche; tuttavia la struttura è piuttosto fluida e non fissata rigidamente in posizione.
In condizioni fisiologiche, le molecole di fosfolipidi nella membrana cellulare si trovano allo stato liquido. Ciò significa che le molecole lipidiche sono libere di diffondersi e mostrano una rapida diffusione laterale lungo lo strato in cui sono presenti. Tuttavia, lo scambio di molecole di fosfolipidi tra i lembi intracellulari ed extracellulari del doppio strato è un processo molto lento. Le zattere lipidiche e le caveole sono esempi di microdomini arricchiti di colesterolo nella membrana cellulare.
Senza entrare troppo nel dettaglio si aggiunga che i fosfolipidi possono contenere nelle loro catene legami chimici differenti, che sono alla base delle loro diverse proprietà. Per esempio le catene con legami insaturi, come l’acido oleico ed il linoleico, conferiscono un maggior grado di deformabilità e flessibilità alla membrana. Viceversa i grassi saturi, tra cui ci sono l’acido stearico ed il palmitico, danno più rigidità abbassandone la fluidità. Infine la composizione della membrana incide pure sulla curvatura e sulle possibili forme che può assumere la cellula.
La membrana biologica è una struttura incredibile e costituita da un doppio di strato di grassi, che si dispongono come due foglietti appaiati, ma asimmetrici per composizione lipidica. La presenza dei diversi tipi di proteine, come anche dei lipidi, è molto differente tra la faccia esterna e quella interna della membrana cellulare.
Membrane Interne e Funzioni Cellulari
Negli eucarioti sono inoltre presenti le membrane interne, che suddividono il citoplasma in compartimenti con caratteristiche e funzionalità specifiche, come il nucleo cellulare, i reticoli endoplasmatici, i mitocondri e gli altri organuli intracellulari.
Aggiungiamo che anche gli organelli interni alla cellula possiedono una membrana, come per esempio i lisosomi ed i mitocondri. Questi ultimi sono responsabili di funzioni fondamentali per la vita delle cellule. In primis la respirazione cellulare, cioè il processo che consente di produrre energia a partire dai nutrienti e dall’ossigeno. Per di più i mitocondri sono coinvolti nella regolazione dell’equilibrio ossidativo, dell’immunità innata e della morte programmata delle cellule.
Salute della Membrana e Stress Ossidativo
Le sostanze possono uscire ed entrare dalle cellule attraverso la membrana cellulare. Il trasporto di membrana può avvenire secondo modalità diverse. In presenza di malattie croniche e nell’invecchiamento si assiste frequentemente al deficit di specifici fosfolipidi a causa dei cambiamenti metabolici, infiammatori e quelli legati all’alimentazione. Si ricorda che le cellule umane non sono capaci di sintetizzare alcuni acidi grassi insaturi, che per questo motivo prendono il nome di grassi essenziali.
Il danno ossidativo è definito dalla produzione ed eventuale accumulo di un eccesso di radicali liberi e di altre molecole ossidanti basate sull’ossigeno o sull’azoto (ROS, RNS). Quando i livelli di queste molecole reattive superano le capacità antiossidanti dell’organismo si parla di stress ossidativo, che è responsabile dei danni alle cellule ed ai tessuti. In particolare lo stress ossidativo è in grado di danneggiare il DNA, le proteine ed i grassi. L’ossidazione e la perossidazione dei grassi insaturi, inoltre, producono metaboliti secondari come la malondialdeide e l’acroleina, i quali possono compromettere le attività enzimatiche. Di fatto lo stress ossidativo è tossico per la cellula e può danneggiare anche la membrana dei mitocondri.
È ben noto che in presenza di malattie in fase acuta o cronica la concentrazione di radicali liberi ed altri ossidanti, come l’anione superossido ed il radicale idrossilico, è drasticamente elevata. Normalmente la barriera antiossidante cellulare riesce a tamponare neutralizzando l’eccesso di molecole reattive. Tuttavia in molti disturbi ciò non avviene come dovrebbe, in quanto si verifica un’eccessiva produzione di radicali liberi e/o le capacità antiossidanti sono deboli.
Medicina di Membrana e Terapie Innovative
Il Centro di Medicina Biologica si occupa di Medicina di Membrana, un approccio all’avanguardia nei confronti delle malattie contemporanee e che si basa sul corretto riequilibrio delle membrane biologiche. Queste possono andare incontro ad alterazioni funzionali, carenze nutrizionali e danno ossidativo, il quale è spesso prodotto innanzitutto a livello mitocondriale.
Il Centro di Medicina Biologica offre ai propri pazienti analisi biochimiche innovative per la valutazione dettagliata delle membrane cellulari, che rappresentano un ottimo indicatore di salute. A ciò si affianca anche una terapia personalizzata a base di lipidi bioattivi. Questo percorso terapeutico, attraverso l’alimentazione specifica ed altre terapie ambulatoriali, si pone l’obiettivo di rifornire le membrane di tutti i componenti deficitari stabilizzandole e riparandole dai danni conseguenti a stress ossidativo, malattie, esposizione tossinica ed invecchiamento.
Dato che avere una membrana cellulare opportunamente fluida e flessibile è importante per svolgere al meglio un’ampia varietà di funzioni cellulari, non sorprende che questa strategia terapeutica sia efficace nel campo della salute. Le indicazioni sono molteplici ed includono le malattie epatiche, neurologiche, metaboliche e cronico-degenerative. Senza tralasciare la validità nel ripristino della funzionalità mitocondriale e nella detossificazione da prodotti chimici tossici e liposolubili (es.
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