Il Complesso Maggiore di Istocompatibilità (Major Histocompatibility Complex, MHC) è una molecola di natura proteica essenziale che espone sulla superficie cellulare peptidi detti antigeni, che possono derivare da diverse fonti. Cellule prive di patogeni o non trasformate presenteranno sulla loro superficie antigeni di tipo “self”, ovvero proteine cellulari che sono andate incontro a processi di catabolismo proteico.
Espressione e Funzione delle MHC di Classe II
Le MHC di classe II sono espresse principalmente dalle cellule dendritiche in seguito ad infezioni di tipo batteriche o fungine, queste fagocitano il patogeno e, una volta ucciso, inseriscono i peptidi specifici del patogeno all’interno della molecola MHC così da poterli poi presentare ai Linfociti T CD4+.
Le proteine MHC di classe II β svolgono un ruolo cruciale nel sistema immunitario presentando gli antigeni alle cellule T CD4+, essenziali per avviare le risposte immunitarie adattative. Il corretto funzionamento delle proteine MHC di classe II β è fondamentale per il riconoscimento degli agenti patogeni e l'attivazione della risposta immunitaria, il che le rende bersagli importanti nella ricerca sulle malattie autoimmuni e sull'immunoterapia.
Meccanismi di Processazione e Presentazione dell'Antigene
Nel dettaglio, le APC possiedono recettori di superficie specifici che riconoscono molteplici strutture condivise da molti microbi, questi recettori legano il microbo e lo internalizzano formando delle vescicole chiamate fagosomi. Le due catene delle molecole MHC di classe II vengono sintetizzate in modo coordinato nel RE ed il loro giusto ripiegamento ed associazione è favorita grazie all’intervento di chaperonine come la calnexina. La catena invariante verrà degradata ma, tuttavia, lascerà un peptide chiamato CLIP all’interno della tasca di legame.
Anticorpi e Immunoglobuline
Il termine anticorpo è generalmente inteso per descrivere particolari proteine secrete dai linfociti B attivati (plasmacellule) nei fluidi corporei. Si possono però anche ritrovare come proteine integrali di membrana nei linfociti B, dove fungono da sensori specifici per antigeni, che innesca l'attivazione in plasmacellule. La loro proprietà strategica è appunto quella di legare specifici antigeni.
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Gli anticorpi (più propriamente immunoglobuline o Ig) dell'uomo sono raggruppati in 5 classi, che si distinguono per la loro struttura e non per la loro specificità antigenica: IgG, IgM, IgE, IgA e IgD. Alcune di queste classi si suddividono in ulteriori subclassi, come per esempio nell'uomo le IgG si suddividono in IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4 oppure le IgA in IgA1 e IgA2. Anche in questo caso, le sottoclassi hanno alcune differenze chimiche (strutturali), ma sono più simili fra di loro che con le altre classi.
Struttura di Base delle Immunoglobuline
Le molecole IgG sono composte da quattro catene polipeptidiche, due leggere identiche (L) e due pesanti identiche (H), rispettivamente di 25 e 50 kDa per una grandezza totale di 150 kDa. Le catene H sono note come catene gamma (γ) e sono diverse in differenti classi di immunoglobuline (es. IgG, IgA, IgM ecc.). Tutte le immunoglobuline, di qualunque classe, hanno le stesse catene L. Ci sono due tipi di catena L, denotate kappa (κ) e lambda (λ). Ogni immunoglobulina individuale ha solo un tipo di catena L, o κ o λ.
Nelle immunoglobuline, le diverse catene (H e L) sono tenute insieme da legami non-covalenti e da ponti disolfuro. Un lato della molecola, che corrisponde ai frammenti Fab, contiene i siti di legame per l'antigene. All'altro lato, che corrisponde allo stelo (frammento Fc) contiene siti coinvolti in funzioni effettrici, quali fissazione (attivazione) del complemento e l'opsonizzazione (predisposizione ad essere fagocitatate) delle cellule infettanti.
Sottoclassi di IgG
Le quattro diverse sub-classi di IgG umane hanno catene H differenti note come catene gamma γ1,2,3 e 4. Differiscono nel numero e posizionamento dei ponti disolfuro, la precisa grandezza ed il numero di amminoacidi che le compongono.
Le IgG sono le immunoglobuline più abbondanti nel siero, ca. 75% delle immunoglobuline totali. Appaiono più tardi nella risposta immunitaria primaria (prima esposizione ad un particolare patogene) e sono prodotte in grosse quantità nella risposta immunitaria secondaria (successive esposizioni a quel patogene). L'abbondanza relativa delle sub-classi è: 1gG1 > IgG2 > igG3 >IgG4.
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IgM
Queste sono le prime immunoglobuline ad apparire nella risposta immunitaria primaria. Sono meno abbondanti di IgG e IgA. Sui linfociti B non stimolati (naive) sono presenti come monomeri di ca 180 kDa. Nel siero, si trovano invece come pentameri di ca. 900 kDa, anche se l'unità di base è simile a quella degli IgG. Queste sono tenute insieme nel pentamero da ponti disolfuro. Ogni unità di base è composta da 2 catene L identiche (κ o λ) e due catene pesanti identiche (denotate catene mu μ). Differiscono dalle catene H delle IgG (cioè le catene γ) per avere un dominio costante in più, per non avere la regione della cerniera, e per essere più ricche in carboidrati (oligosaccaridi).
IgA
Sono le immunoglobuline più abbondanti dopo le IgG, ma si concentrano soprattutto in fluidi secreti (mucose, saliva, lacrime, latte). Sono composte da due catene L, identiche e due catene H identiche. Possono esistere come monomeri (ca 160 kDa) oppure come multimeri. Nel siero oltre il 75% è monomerico, ma nei fluidi secreti (IgA secretorie) sono dimeri (ca. 385 kDa), con alcuni trimeri e tetrameri. Hanno una catena extra nota come pezzo secretorio, che proviene da un recettore epiteliale per anticorpi. Questo causa l'internalizzazione di IgA dimeriche nelle cellule, dalle quali sono poi secrete nell'ambiente esterno. La presenza del pezzo secretorio aumenta anche la resistenza di IgA alla degradazione proteolitica.
IgE
Le immunoglobuline E sono solo presenti in piccolissime quantità. La loro principale funzione è la difesa contro parassiti (es. vermi) ma sono anche note quali mediatrici di certe allergie. Hanno la stessa struttura di IgG, ma la catena H (denotata epsilon ε) è più grande, e con più oligosaccaride, quindi il peso globale è di ca. 190 kDa. Non hanno la regione cerniera, e quindi sono meno flessibili di IgG. La Parte Fc della molecola trova recettori nei basofili e mastcellule. Quanto un antigene lega un IgE alle mastcellule, queste degranulano, rilasciando istamina ed altre sostanze. Queste forse servono per danneggiare i parassiti, ma, nel caso di allergie, causano effetti indesiderati. Le IgE hanno una vita piuttosto breve nel siero (ca 2 giorni), ma potrebbero avere una vita più lunga se legate a mastcellule.
IgD
Con grandezza di 190 kDa, sono monomeri e poco abbondanti. Hanno una struttura simile alle IgG ma senza legami disolfuro fra le catene pesanti. La loro funzione non è ben nota, ma si ritiene che sono importanti per l'attivazione delle cellule B. Le IgD hanno la funzione di rimanere adese alla membrana plasmatica del linfocita e di permettere la sua attivazione una volta che siano venute a contatto con l'antigene per il quale sono specifiche. Pertanto, sono presenti principalmente in una forma associata alle membrane dei linfociti. Per questo motivo, sono poco presenti nel plasma.
Regolazione dell'Espressione MHC di Classe II
Le molecole MHC di classe II I E sono parte integrante della capacità del sistema immunitario di riconoscere e rispondere agli antigeni estranei. Queste proteine sono espresse sulla superficie delle cellule che presentano l'antigene, come i linfociti B, le cellule dendritiche e i macrofagi, e svolgono un ruolo fondamentale nella risposta immunitaria adattativa. L'espressione delle molecole MHC di classe II I E è strettamente regolata dal sistema immunitario e, in determinate condizioni, può essere indotta per soddisfare le richieste della risposta immunitaria. Questa induzione è un processo complesso che viene influenzato da una serie di fattori intracellulari ed extracellulari, tra cui una serie di composti chimici che interagiscono con le cellule immunitarie.
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Diversi attivatori chimici possono aumentare l'espressione delle proteine MHC di classe II I E, ciascuno attraverso meccanismi distinti. Per esempio, alcuni componenti microbici come il lipopolisaccaride (LPS), una molecola presente nella membrana esterna dei batteri Gram-negativi, possono scatenare la risposta delle cellule immunitarie, portando a un aumento dell'espressione dell'MHC classe II I E. Anche le influenze ambientali, come i componenti della dieta, esemplificati da composti come il resveratrolo presente in natura in alcune piante, possono interagire con le vie cellulari per stimolare l'espressione di MHC di classe II I E, mostrando i diversi modi in cui l'espressione di queste molecole può essere regolata.
I comuni attivatori MHC di classe II I E includono, ma non solo, lipopolisaccaride, E. coli O55:B5 CAS 93572-42-0, 1α,25-diidrossivitamina D3 CAS 32222-06-3, acido retinoico, tutti i trans CAS 302-79-4, PGE2 CAS 363-24-6 e resveratrolo CAS 501-36-0.
Tabella Riassuntiva delle Classi di Immunoglobuline
| Classe di Immunoglobulina | Abbondanza nel Siero | Funzioni Principali |
|---|---|---|
| IgG | 75% | Risposta immunitaria secondaria, attraversamento della placenta |
| IgM | Meno abbondante di IgG e IgA | Prima risposta immunitaria, attivazione del complemento |
| IgA | Dopo IgG, concentrata nei fluidi secreti | Immunità delle mucose |
| IgE | Piccolissime quantità | Difesa contro parassiti, mediazione delle allergie |
| IgD | Poco abbondante | Attivazione dei linfociti B |