I folati vennero scoperti tra il 1931 e il 1943. I termini "folati" e "acido folico" hanno significati in qualche modo diversi in base al contesto, sebbene talvolta vengano usati come sinonimi. Nel campo della chimica organica, folati si riferisce alla base coniugata dell'acido folico. Nel campo della biochimica, sono una classe di composti biologicamente attivi correlati - compreso l'acido folico. Nel campo della nutrizione, rappresentano una famiglia di nutrienti essenziali legati all'acido folico ottenuto da fonti naturali.
Chimicamente parlando, i folati sono costituiti da tre distinti gruppi chimici collegati tra loro. La funzione principale del tetraidrofolato (forma primaria di vitamina B9 nel sangue) nel metabolismo è il trasporto di gruppi monocarboniosi. I folati sono essenziali per la sintesi del DNA, la modifica del DNA e dell'RNA, la sintesi della metionina dall'omocisteina e varie altre reazioni chimiche coinvolte nel metabolismo cellulare.
Carenza di Folati
Non consumare quantità sufficienti di folati può portare a carenza specifica di vitamina B9, con conseguente anemia megaloblastica (globuli rossi anormalmente grandi). I sintomi possono includere stanchezza, palpitazioni, fiato corto, piaghe linguali e alterazioni del colore della pelle o dei capelli. Nei bambini la carenza può svilupparsi entro un mese dallo squilibrio nutrizionale.
La diagnosi della carenza di vitamina B9 avviene previa analisi completa dell'emocromo (CBC) e dei livelli plasmatici di vitamina B12 e di folati. Il livello di folati nel siero riflette lo stato globale dei folati nell'organismo, ma il livello degli stessi negli eritrociti indica ancora meglio la condizione delle riserve anche in seguito all'assunzione. Un livello eritrocitario di folati ≤ 140 μg / L indica uno stato inadeguato.
Poiché la carenza di vitamina B9 limita la divisione cellulare, rimane compromessa anche l'eritropoiesi (produzione di globuli rossi). Ciò porta all'instaurarsi dell'anemia megaloblastica, caratterizzata da globuli rossi immaturi e di grandi dimensioni. Questa conformazione è il risultato dei continui tentativi da parte delle cellule emopoietiche di eseguire una normale replicazione e riparazione del DNA, e di divisione cellulare, il che determina la produzione di globuli rossi anormalmente grandi chiamati megaloblasti (oltre ai neutrofili ipersegmentati) caratterizzati da citoplasma abbondante, dotati di capacità di sintesi dell'RNA e di proteine, ma con agglomerati e frammentazione della cromatina nucleare.
Leggi anche: Approfondimento sul metabolismo.
Fortificazione Alimentare
A partire dal 21 dicembre 2018, 81 paesi hanno richiesto la fortificazione alimentare con una o più vitamine. La vitamina più comunemente fortificata - usata in 62 paesi - è proprio la B9; il cibo più comunemente fortificato è la farina di grano, seguita da quella di mais e di riso.
I folati naturalmente presenti negli alimenti sono suscettibili alla distruzione causata dalla cottura a calore elevato, soprattutto in presenza di cibi acidi e salse. È solubile in acqua e quindi potrebbe andare perso negli alimenti bolliti in acqua.
Importanza in Gravidanza e Divisione Cellulare
La vitamina B9 è particolarmente importante nei periodi di frequente divisione e crescita cellulare, come l'accrescimento infantile e la gravidanza. La carenza di folati ostacola la sintesi del DNA e la divisione cellulare, colpendo maggiormente le cellule ematopoietiche e le neoplasie, per la loro alta frequenza di divisione cellulare.
L'aumento dei livelli di omocisteina nel sangue (iperomocisteinemia) suggerisce una carenza di folati nei tessuti. D'altro canto, bisogna tenere a mente che il metabolismo dell'omocisteina è influenzato anche dalle vitamine B12 e B6, dalla funzione renale e dalla genetica.
Un modo per differenziare la carenza di folati da quella della cobalamina è il test dei livelli di acido metilmalonico (MMA). Livelli normali di MMA indicano la carenza di folati, mentre livelli elevati di MMA indicano la carenza di vitamina B12.
Leggi anche: Approfondimenti sul Metabolismo delle Proteine
La carenza di folati viene trattata con acido folico per via orale in supplemento, da 400 a 1000 μg / die.
Folati e Difetti del Tubo Neurale
La carenza di vitamina B9 nelle donne in gravidanza è causa di difetti del tubo neurale (NTD), con una stima di 300.000 casi in tutto il mondo prima dell'instaurazione in molti paesi della fortificazione alimentare obbligatoria. Gli NTD si verificano all'inizio della gravidanza, soprattutto al primo mese, ragione per la quale le donne dovrebbero vantare abbondanti livelli di vitamina B9 al momento del concepimento; per questo motivo si raccomanda che ogni donna che pianifichi una gravidanza debba consumare un integratore alimentare contenente folati prima e durante la gestazione. Il rispetto di questa raccomandazione, anche per mancata consapevolezza, non avviene in tutti i casi. È soprattutto per questa ragione che diversi paesi hanno attuato la fortificazione alimentare (obbligatoria o volontaria) soprattutto della farina di grano e altri cereali, oppure instaurano un servizio di consulenza pubblica per le donne in età fertile.
Una metanalisi sulla prevalenza globale delle nascite di spina bifida ha mostrato che: quando la fortificazione obbligatoria è confrontata con quella volontaria o nessuna, si evince una riduzione del 30 % dei casi. Alcuni paesi hanno registrato una riduzione > 50 %.
Una metanalisi sul supplemento di folati durante la gravidanza ha riportato un rischio relativo < 28 % di difetti cardiaci congeniti nei neonati. L'integrazione prenatale con acido folico non sembra ridurre il rischio di nascite pretermine. Un'importante revisione sistematica non ha evidenziato alcun effetto dell'acido folico su mortalità, crescita, composizione corporea, parametri respiratori o cognitivi dei bambini dalla nascita ai 9 anni.
Folati e Malattie Cardiovascolari
Una metanalisi ha riportato che l'integrazione pluriennale di acido folico, ad un livello superiore alla UL (tolerable upper intake levels o livelli di assunzione superiore tollerabili) di 1.000 μg / die, ha ridotto il rischio di malattie cardiovascolari di un modesto 4 %. Con l'integrazione di vitamina B9 il rischio assoluto di ictus diminuisce dal 4,4 % al 3,8 % (una riduzione del 10% del rischio relativo). Altre due meta-analisi hanno riportato una riduzione simile. Due di questi tre studi erano limitati a persone con malattie cardiovascolari o coronaropatie preesistenti. Il risultato benefico può essere associato alla riduzione della concentrazione circolante di omocisteina, poiché un'analisi incrociata ha mostrato che il rischio era più ridotto quando si verificava una moderazione superiore dell'omocisteina.
Leggi anche: Metabolismo Basale: Quale Equazione Scegliere?
Folati e Rischio di Cancro
Nonostante ciò, subito dopo l'inizio dei programmi di fortificazione, è stata ipotizzata un'accelerazione delle lesioni preneoplastiche che potrebbero portare al cancro, in particolare al colon. Il confronto tra folati alimentari bassi e alti ha mostrato una modesta riduzione del rischio di cancro al colon.
Per quanto riguarda il rischio di carcinoma prostatico, il confronto tra folati dietetici bassi e alti non ha mostrato alcun effetto, ma gli stessi due studi hanno riportato un aumento significativo del rischio di carcinoma prostatico correlato ad elevati folati sierici. Due revisioni degli studi condotti sugli integratori alimentari di acido folico hanno riportato, rispettivamente, un aumento statisticamente significativo del 24% del rischio di cancro alla prostata e un aumento non significativo del 17% del rischio di cancro alla prostata.
La supplementazione con acido folico tra 1.000 e 2.500 μg / die - le quantità utilizzate in molte delle prove sugli integratori - porterebbe a concentrazioni più elevate di folati nel sangue rispetto a quanto si otterrebbe dalle diete ricche di folati alimentari. Il secondo studio non ha riportato alcun aumento o diminuzione significativa dell'incidenza totale del cancro, del carcinoma del colon-retto, di altri carcinomi gastrointestinali, del carcinoma genito-urinario, del carcinoma polmonare o delle neoplasie ematologiche nelle persone che consumavano integratori di acido folico.
I folati sono importanti per le cellule e i tessuti che si dividono rapidamente, come le cellule tumorali. Per questo, i farmaci che interferiscono con il metabolismo dei folati sono usati per curare il cancro. Il metotrexato è spesso utilizzato nella terapia anticancerosa perché inibisce la produzione della forma attiva di THF dal diidrofolato inattivo (DHF). Tuttavia può essere tossico e produrre effetti collaterali come l'infiammazione del tratto digestivo. Sotto il nome di leucovorin, una particolare forma di folati (formil-THF) può aiutare a "salvare" o invertire gli effetti tossici del metotrexato.
Gli integratori di acido folico hanno un ruolo poco consolidato nella chemioterapia per il cancro. L'integrazione di acido folinico nelle persone sottoposte a trattamento con metotrexato serve per mantenere le normali funzioni cellulari.
Assunzione Raccomandata e Fonti Alimentari
La vitamina B9 è naturalmente presente in molti alimenti. A causa della differenza di biodisponibilità tra acido folico integrato e le diverse forme di folati presenti negli alimenti, è stato istituito il "dietary folate equivalent" (sistema dietetico equivalente di folati o DFE). Un DFE si definisce come 1 μg di acido folico nella dieta. Un μg di integratore di acido folico conta come 1,7 μg di DFE.
Per donne e uomini di età > 18 anni il "Population Reference Intake" (PRI, della European Food Safety Authority) è fissato a 330 μg / die. Per la gravidanza è di 600 μg / die, per l'allattamento 500 μg / die. Per i bambini di età compresa tra 1 e 17 anni aumenta con l'età da 120 a 270 μg / die. Questi valori differiscono dagli RDA statunitensi.
Sotto forma di acido folico, la vitamina B9 è usata nel trattamento dell'anemia da carenza specifica. È anche usato come integratore per la gravidanza con l'obbiettivo di ridurre il rischio di difetti del tubo neurale (NTD) nel feto. Si ritiene che bassi livelli circolanti di questa vitamina, soprattutto all'inizio della gestazione, siano la causa maggiore (oltre il 50 % dei casi) di NTD. Più di 80 paesi nel mondo adottano la fortificazione obbligatoria o volontaria di vitamina B9 in alcuni alimenti come misura preventiva degli NTD.
Il supplemento a lungo termine con quantità "relativamente" elevate di acido folico è statisticamente associato ad una modesta riduzione del rischio di ictus ma all'aumento del rischio di cancro alla prostata. Il rischio di tossicità da acido folico è basso, perché i folati sono una vitamina idrosolubile e vengono regolarmente escreti dall'organismo attraverso l'urina. L'UL dell'acido folico per gli adulti è di 1.000 μg (inferiore per i bambini) si riferisce specificamente all'integratore, poiché non è stato associato nessun rischio per la salute ad un'elevata assunzione di folati da fonti alimentari. L'EFSA mantiene lo stesso valore.
Recensioni di studi clinici che hanno richiesto il consumo a lungo termine di acido folico in quantità superiori alla UL hanno sollevato diverse preoccupazioni. Il dubbio è che il consumo significativo di acido folico porti a quantità rilevabili di acido folico non metabolizzato nel sangue. L'evidenza di un effetto negativo sulla salute non è coerente. Tuttavia, bassa vitamina B12 in combinazione con un'elevata assunzione di acido folico, oltre al rischio di neuropatia precedentemente menzionato, sembra aumentare il rischio di compromissione cognitiva negli anziani.
Polimorfismo MTHFR
La metilentetraidrofolatoreduttasi è un enzima codificato dal gene MTHFR situato sul cromosoma 1. Questo enzima converte il 5,10-metilentetraidrofolato a 5-metiltetraidrofolato che serve per la rimetilazione dell'omocisteina in metionina. Ha un notevole polimorfismo e la forma più frequente è C677T. Questo causa la formazione di una proteina con ridotta attività che producendo minor concentrazioni di 5-metiltetraidrofolato causa iperomocisteinemia che si accumula perchè non riesce ad essere trasformata in metionina. Si ha un aumento dello stress ossidativo , elevata omocisteina , problemi di circolazione , diminuzione della vasodilatazione e discapito della vasocostrizione, diminuita disponibilità' di colina che si ossida a betaina e quindi mancanza di acetilassero-colina neurotrasmettitore del sistema nervoso parasimpatico deputato alla memoria e nel prevenire patologie neuro-degenerative. In fine la mancanza di MtHFR non rigenera il SAME adenosilmetionina precursore della serotonina e del benessere del nostro sistema nervoso.
Vi è una significativa associazione tra MTHFR C677T e gli aborti dimostrata da questi recenti studi. Uno studio ha preso in considerazione due popolazioni di pazienti, l'una presentante aborti ricorrenti e l'altra con gravidanze portate a termine correttamente. Nel polimorfismo MTHFR si ha una riduzione della colina per riduzione della metionina a favore invece della crescita di omocisteina, questo va a inficiare sulla trasformazione della fosfatidiletanolamina in fosfatidilcolina, precursore della suddetta colina a livello del SNC poiché questa sembra essere coinvolta nella modulazione della fase REM del sonno. Dieta integrata con la colina che ossidata a betaina permette la trasformazione dell'omocisteina in metionina. La colina negli alimenti si ritrova nei semi di soya, nel tuorlo d'uovo e nel fegato di vitello e tacchino. E' poi presente anche nella lecitina o in tanti integratori a base di lecitina, fosfatidilcolina.
L' acido folico è una vitamina assunta con la dieta ed è necessaria per la sintesi, riparazione e metilazione del DNA e per il metabolismo dell'omocisteina. Nel caso dell'acido folico bisogna valutare minuziosamente la situazione e “andarci con i piedi di piombo” perchè uno studio americano ha riscontrato un aumento del rischio di sviluppo di carcinoma mammario nelle donne con MTHFR 677T e un'elevata concentrazione di folati. Bisogna stare attenti nel valutare se ci sono mutazioni come MTHFR il quale non permette di assimilare i folati quindi e’ inutile prescrivere dosaggi elevati di Folina e similari non metilati come tanti medici fanno quotidianamente rischiando solo un accumulo. Attenzione anche ai super dosaggi di acido folico anche se metilato per scongiurare la trappola dei folati.
I folati si possono trovare nelle frattaglie, nelle verdure a foglia verde, nei legumi e nelle uova ma bisogna stare attenti che essendo una proteina termolabile spesso la cottura di questi cibi ne riduce notevolmente la concentrazione, bisognerebbe quindi consumare i cibi crudi. La sua assunzione a stomaco vuoto migliora l'assorbimento poichè numerosi cibi e bevande vanno ad interferire sul suo assorbimento a livello del digiuno.
Tabella: Assunzioni di Riferimento di Folati (EFSA)
| Gruppo di Età | PRI (μg / die) |
|---|---|
| Uomini e Donne (> 18 anni) | 330 |
| Gravidanza | 600 |
| Allattamento | 500 |
| Bambini (1-17 anni) | 120-270 (aumenta con l'età) |
I folati sono conosciuti anche come vitamina B9 e negli esseri viventi sono necessari per la sintesi dei nucleotidi del DNA e dell’RNA, e quindi anche per la conservazione e la trasmissione dell’informazione genetica. Per questa ragione sono particolarmente abbondanti nei tessuti “giovani” dove è attiva la divisione cellulare o per cui è necessario il ricambio delle cellule morte, e anche negli organismi unicellulari. Pertanto sono fonti di folati, vitamine già in forma attiva, le foglie verdi, i semi, le uova, il latte, la pelle, le mucose, il lievito e la flora intestinale. Tuttavia per motivi igienici, molti di questi alimenti non possono essere consumati crudi e comunque i folati si degradano alle alte temperature e si perdono con l’acqua di cottura, poiché sono idrosolubili.
Per poter fornire una quantità sufficiente di folati attraverso l’alimentazione, molti cibi sono fortificati con una forma artificiale di vitamina B9, prodotta chimicamente, chiamata acido folico. L’acido folico, a differenza dei folati naturali, è più stabile al calore, ma deve subire alcune reazioni biochimiche per acquisire la forma attiva. Questo articolo percorre idealmente le principali reazioni che coinvolgono i folati: partendo dalla loro sintesi nei vegetali, passando per l’assorbimento intestinale, la loro assimilazione e attivazione, la loro funzione nel metabolismo dei nucleotidi e degli aminoacidi, per finire con la loro eliminazione ed escrezione.
I folati hanno una formula chimica complessa, che si compone di tre parti:
- una pterina, formata da un doppio anello di atomi di carbonio e azoto;
- un’unità di acido p-amminobenzoico (pABA);
- una coda formata da unità di acido glutammico.
Biosintesi dei folati
Il metabolismo degli animali non riesce a produrre i folati, e per questo motivo essi devono assumerli attraverso l’alimentazione. Invece piante, funghi e batteri riescono a sintetizzarne, legando tra loro le tre parti. Nelle piante la sintesi dei folati vede la partecipazione di tre distinti compartimenti della cellula:
- la produzione della pterina avviene nel citosol, a partire dal nucleotide GTP;
- la sintesi del pABA si svolge nei plastidi
- l’assemblaggio dei folati si conclude nei mitocondri con l’unione tra pterina e pABA, e l’aggiunta della coda di poli-glutammato.
La quantità di folato disponibile per le reazioni della cellula vegetale è regolata immagazzinando nel vacuolo le riserve di folato al momento inattive.
La sintesi dei folati da parte dei batteri merita una menzione, perché questa via metabolica rappresenta il bersaglio di una rilevante categoria di antibiotici: i sulfamidici.
Digestione, assorbimento intestinale e circolazione
Quando un animale assume un alimento contenente folati, gli enzimi del suo intestino accorciano la coda di poli-glutammato fino a lasciare una o due unità di questo aminoacido. Così facendo nel duodeno e nel digiuno può avvenire l’assorbimento dei folati privati della coda. In seguito i folati entrano nella circolazione sanguigna e qui vengono trasportati dai globuli rossi o da apposite proteine oppure disciolti nel plasma.
Attivazione
Quando i folati raggiungono l’interno delle cellule, soprattutto quelle del fegato, queste li immagazzinano sotto forma di poli-glutammati. Tuttavia in caso di necessità, si rimuove (o si accorcia) la coda e l’acido folico subisce due successive riduzioni con l’aggiunta di quattro atomi di idrogeno. Da questa via metabolica si ottiene, il tetraidrofolato (THF), che è la forma attiva del metabolismo dei folati, indispensabile per il funzionamento di alcuni enzimi. Grazie al THF è possibile aggiungere o rimuovere da opportune molecole dei gruppi di atomi con un solo atomo di carbonio. Queste reazioni coinvolgono due atomi di azoto (N5 e N10) del THF, i quali possono accettare e donare questi gruppi.
Il THF come accettore
Dopo la sua attivazione il THF accetta un gruppo metilene (-CH2-) proveniente dalla catena laterale dell’aminoacido serina, attraverso una reazione che converte la serina in glicina. Questa reazione richiede l’intervento di un’altra vitamina del gruppo B, cioè il piridossalfosfato (PLP). Nei successivi passaggi, questo metilene può:
- essere donato tal quale ad altre molecole,
- subire ossidazione a gruppo formile (-CHO),
- subire riduzione a gruppo metile (-CH3).
Ognuna di queste forme di folato è quindi responsabile di importanti vie metaboliche.
Il THF come donatore
La forma di THF, che lega il gruppo metilene, trasferisce questo gruppo al dUMP che diventa dTMP, sintetizzando così la Timina, una base azotata presente solamente nel DNA. Questa reazione è particolarmente importante, poiché una carenza di folati nell’alimentazione provoca l’anomala incorporazione di dUMP nel DNA, con conseguenti mutazioni geniche, responsabili dell’insorgenza di disfunzioni e tumori. Nei tumori la velocità di replicazione cellulare è aumentata e perciò vi è un’intensa attività degli enzimi che rigenerano ciclicamente il THF. Questi enzimi sono quindi il bersaglio dell’azione di molti farmaci chemioterapici.
Il gruppo formile contribuisce alla sintesi dei nucleotidi AMP e GMP, inserendo così in due distinti passaggi il proprio atomo di carbonio nella costruzione del doppio anello delle basi puriniche Adenina e Guanina.
Il gruppo metile, invece serve a “tamponare” l’eccesso di omocisteina, un aminoacido potenzialmente dannoso per la circolazione sanguigna. Il trasferimento del metile, grazie all’intervento della vitamina B12, trasforma l’omocisteina in metionina. La metionina in seguito cede il gruppo metile per modificare chimicamente acidi nucleici, proteine, lipidi e neurotrasmettitori, ritrasformandosi in omocisteina. Una carenza di vitamina B12 determina il blocco di questa via metabolica, poiché il THF rimane nella forma metilata senza poter ritornare alla forma attiva THF. Questa situazione di stallo induce quindi una carenza secondaria di THF nota come “trappola dei folati”.
Eliminazione dei folati
La quantità di folati in eccesso, rispetto alle esigenze dell’organismo, viene eliminata in due modi.
- Una parte dei folati viene escreta dal fegato con la bile e può tornare al fegato attraverso il circolo enteroepatico o essere quindi espulsa dall’organismo con le feci assieme ai folati che non sono stati assorbiti e a quelli prodotti dalla flora intestinale.
- La maggior parte dei folati, invece, è rimossa dalla circolazione sanguigna attraverso l’ultrafiltrazione renale ed è eliminata con le urine.
tags: #metabolismo #dei #folati #biochimica