Il metabolismo dei farmaci è un processo fondamentale che avviene prevalentemente a livello epatico, ma anche in altri tessuti come polmone, rene, intestino, placenta e cute, grazie all'azione di particolari enzimi. Questi enzimi, presenti in diversi distretti corporei, si caratterizzano per un elevato numero e una bassa specificità di substrato, il che significa che sono in grado di riconoscere vari tipi di substrato, sebbene con una scarsa efficacia catalitica.
Lo scopo principale del metabolismo è trasformare il composto originale in un metabolita inattivo, più polare della molecola originale e con un peso molecolare inferiore. Questa inattivazione della sostanza farmacologicamente attiva è mediata da enzimi specifici, localizzati principalmente a livello epatico.
Fasi del Metabolismo dei Farmaci
Il metabolismo dei farmaci può essere suddiviso in due fasi principali:
- FASE 1: Reazioni di Funzionalizzazione
- FASE 2: Reazioni di Inattivazione o Coniugazione
FASE 1: Reazioni di Funzionalizzazione
La FASE 1 comprende un insieme di reazioni chiamate di "funzionalizzazione". Queste reazioni introducono o smascherano un gruppo idrofilo nella molecola del farmaco. Nelle reazioni di FASE 1 ci possono essere due reazioni, che sono di tipo ossidativo o di idrolisi, per smascherare o introdurre gruppi idrofili. I gruppi maggiormente presi in considerazione sono: -NH2, -COOH, -SH, -OH.
FASE 2: Reazioni di Inattivazione o Coniugazione
Tramite le reazioni di FASE 2, o meglio tramite le reazioni di inattivazione o coniugazione, il farmaco viene coniugato ad un gruppo di dimensioni steriche notevoli, che lo rende sempre più idrofilo. Con le reazioni di FASE 2 si ha la completa inattivazione del farmaco.
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Il medicinale preso in considerazione può subire una sola di queste reazioni, subirne più di una o non subirne affatto. La cosa fondamentale è che il farmaco viene trasformato da lipofilo a idrofilo.
Reazioni di Idrolisi
Le reazioni di idrolisi, a loro volta, si suddividono in reazioni di idrolisi esterea e ammidica.
- Idrolisi Esterea: Nel primo caso (idrolisi esterea) si ha la presenza di un estere che viene trasformato in un acido e in un alcol.
- Idrolisi Ammidica: Nel secondo caso (idrolisi ammidica) si ha la presenza di un ammide che viene trasformata in un acido e in un'ammina.
La reazione di idrolisi esterea è molto più veloce della reazione di idrolisi ammidica. Se abbiamo un farmaco che è un estere, questo viene idrolizzato più velocemente, quindi la sua durata d'azione è nettamente inferiore rispetto ad un farmaco di origine ammidica, che viene invece idrolizzato più lentamente. Questo aspetto è molto importante per la scelta del farmaco; per capire meglio facciamo un esempio.
Esempio: Procaina vs. Procaina-ammide
Le molecole prese in considerazione sono la procaina (estere) e la procaina-ammide (forma ammidica). Tutte e due queste sostanze hanno lo stesso meccanismo d'azione e lo stesso effetto a livello cardiaco (riducono l'eccitabilità della membrana). Però tra queste due sostanze solo una viene utilizzata come farmaco ed è la forma ammidica. Quindi la procaina-ammide è un antiaritmico ad uso terapeutico, invece la procaina, pur avendo lo stesso effetto, non può essere utilizzata come farmaco perché viene idrolizzata troppo in fretta.
Bisogna infatti tenere in considerazione che la metabolizzazione va ad influire sulla durata d'azione e sull'efficacia. Quindi tra un estere e un'ammide che hanno la stessa azione e lo stesso effetto a livello dello stesso organo, soltanto la forma che viene metabolizzata lentamente fa in tempo ad arrivare integra al cuore, svolgere il suo effetto, essere metabolizzata ed infine essere eliminata.
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Per quanto riguarda l'idrolisi esterea bisogna citare delle esterasi specifiche e aspecifiche. Quelle specifiche sono le acetilcolinesterasi, che hanno il compito di idrolizzare l'acetilcolina e si trovano prevalentemente a livello delle sinapsi. Le esterasi aspecifiche sono le pseudocolinesterasi e vanno ad idrolizzare tutti gli esteri, dando origine alla colina, e non sono specifiche per il SNC.
Metabolismo Sistemico e Presistemico
Il metabolismo può essere di due tipi: sistemico o presistemico.
- Si parla di metabolismo presistemico quando un profarmaco prima di entrare in circolo dev'essere idrolizzato o ridotto per ottenere un composto attivo; solo a questo punto il prodotto può essere assorbito e raggiungere il sito d'azione.
- Nel caso del metabolismo sistemico tutti gli altri enzimi sono localizzati in tessuti che vengono raggiunti dalle sostanze farmacologiche solo dopo che queste hanno espletato la propria azione farmacologica.
Enzimi Coinvolti nel Metabolismo
Gli enzimi coinvolti nel metabolismo dei farmaci sono proteine che si trovano in diversi tessuti e organi, tra cui:
- Sangue (esterasi)
- Apparato digerente (proteasi e lipasi)
- Fegato (sistema enzimatico delle monossigenasi)
- Sistema nervoso centrale (enzimi per degradare i neurotrasmettitori)
A livello cellulare, questi enzimi possono essere localizzati nello spazio extracellulare o intracellulare. Gli enzimi extracellulari degradano sostanze dannose per la cellula, mentre gli enzimi intracellulari si trovano principalmente nei mitocondri, nel citosol e a livello microsomiale.
I micorsomi sono delle vescicole di reticolo endoplasmatico liscio e rugoso che si ottengono artificialmente per centrifugazione. Questo processo di centrifugazione si attua solo quando si vuole fare una suddivisione dei componenti subcellulari di una cellula. Gli enzimi mitocondriali sono qualitativamente e quantitativamente prevedibili (numero stabilito dal codice genetico della cellula, quindi se ne formerà un certo numero e un certo tipo), invece quelli microsomiali hanno un numero e un'attività variabile.
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Destino dei Farmaci Dopo la Metabolizzazione
Alcuni farmaci dopo la fase di metabolizzazione possono dare origine a diversi metaboliti, quindi andare incontro a diversi destini. Non è sempre detto che da una sostanza attiva si origini una sostanza inattiva, ma si possono generare altri composti attivi, inattivi o tossici. Una cosa importante da citare è che si possono generare dei metaboliti attivi anche da un composto inattivo. Il composto inattivo preso in considerazione è un profarmaco, che in forma originale è inattivo e solo dopo metabolizzazione sprigiona dei metaboliti attivi.
Importanza dello Studio del Metabolismo
Grazie allo studio del metabolismo si riesce a determinare la posologia del farmaco in funzione della patologia, l'eventuale formazione di altri composti, prevedere le possibili interferenze ed infine prevedere le variazioni di risposta in seguito a trattamenti protratti (induzione e repressione enzimatica).
Dopo che il medicinale ha svolto tutte le sue azioni viene eliminato dal nostro organismo. Per essere eliminato il farmaco deve possedere delle caratteristiche inverse rispetto alle caratteristiche utili per l'assorbimento; praticamente la sostanza somministrata dovrà diventare idrofila ed inattiva. Se il farmaco non dovesse presentare caratteristiche idrofile non verrebbe eliminato, ma riassorbito rientrando di nuovo in circolo. Con il ritorno in circolo siaumenta la sua permanenza nell'organismo e naturalmente si aumentano anche tutti gli effetti farmacologici apportati dal medicinale.
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