I geni sono unità dinamiche che determinano una funzione solo se espressi, ovvero se l'informazione contenuta nel DNA viene convertita in un prodotto. Questo prodotto può essere una sequenza di ribonucleotidi (RNA) o una sequenza di amminoacidi (proteina). Un gene può esistere in uno stato inattivo (nessun prodotto) o attivo, con vari gradi di attività.
Il Processo di Trascrizione
La trascrizione è una reazione biochimica complessa in cui l'RNA-polimerasi produce una copia del DNA in RNA. Questo processo avviene in modo simile dagli organismi più semplici ai più complessi, ma le RNA-polimerasi mostrano un aumento di complessità molecolare.
L'RNA-polimerasi dei virus è una singola catena polipeptidica, mentre quella dei Mammiferi è un complesso proteico formato da circa 12 subunità. Questa maggiore complessità è dovuta all'aumento della complessità della regolazione trascrizionale negli organismi superiori, dove ogni gene è soggetto a regolazioni complesse da ormoni, metaboliti e fattori spazio-temporali.
Fattori di Trascrizione (FT)
I fattori di trascrizione (FT) sono proteine modulari composte da domini con funzione e struttura indipendenti. Nella forma più semplice, un FT è costituito da:
- Dominio legante il DNA (DLD): riconosce una sequenza specifica di DNA.
- Dominio attivo (DA): attiva o reprime la trascrizione.
Altri domini funzionali includono domini di dimerizzazione e domini di legame a un ligando, che rendono i fattori di trascrizione sensibili a piccole molecole come gli ormoni.
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Struttura dei Domini Leganti il DNA (DLD)
I DLD sono costituiti da strutture proteiche elicoidali (α-eliche) che si inseriscono nel solco maggiore del DNA, formando legami a idrogeno e interazioni di van der Waals. La specificità del legame al DNA dipende dalla sequenza amminoacidica del DLD.
I DLD possono essere classificati in base alle loro caratteristiche strutturali. La maggior parte dei motivi strutturali corrisponde a sequenze consenso di amminoacidi, facilitando la classificazione di nuovi fattori di trascrizione dopo la clonazione e il sequenziamento del gene corrispondente.
Motivi Strutturali Comuni nei DLD
Esistono diversi motivi strutturali comuni nei domini che legano il DNA, tra cui:
- Motivo elica-curva-elica:
Presente in molte proteine regolatrici procariotiche e nelle proteine a 'omeodominio' degli eucarioti. Questo motivo consiste di circa sessanta amminoacidi altamente conservati. Un'elica si dispone nel solco maggiore del DNA, realizzando il contatto principale con il DNA (elica di riconoscimento). I fattori che contengono un omeodominio sono stati identificati per la prima volta come prodotti di un gruppo di geni di Drosophila dotati di importanti ruoli nello sviluppo embrionale di tale organismo.
- Motivo a dita con zinco:
Caratterizzato dalla presenza di residui ripetuti di cisteina e istidina, coordinati da uno ione zinco. Questo motivo è comune tra i fattori di trascrizione come la proteina Sp1 e i recettori degli steroidi. La struttura a dita con zinco conferisce specificità di legame al DNA. Sono state identificate tre diverse classi di motivi a dita con zinco.
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- Il motivo a dita con zinco C2H2 contiene due cisteine e due istidine, che legano uno ione zinco.
- Un secondo tipo di motivo, denominato 'a dita con zinco C4', si trova in un centinaio di fattori di trascrizione (recettori nucleari).
- Il terzo tipo di dominio a dita con zinco è conosciuto come 'dita con zinco C6'.
- Motivo a cerniera di leucine:
Caratterizzato dalla ripetizione di residui di leucina a intervalli di sette amminoacidi. Questi domini formano interfacce idrofobiche che permettono ai fattori di trascrizione di dimerizzare. Adiacente alla cerniera di leucine si trova un dominio arricchito in amminoacidi carichi positivamente, che è il dominio di legame al DNA. Mutazioni nella cerniera di leucine impediscono sia la dimerizzazione sia il legame al DNA.
- Proteine elica-ansa-elica:
Simili alla famiglia a cerniera di leucine, queste proteine legano il DNA come dimeri e presentano un dominio carico positivamente. Contengono due eliche unite da un'ansa e svolgono ruoli importanti nel controllo della crescita e del differenziamento cellulare.
Dimerizzazione e Eterodimerizzazione
Alcuni fattori di trascrizione possono formare eterodimeri, aumentando le potenzialità combinatorie del controllo dell'espressione genica. La formazione di eterodimeri aumenta il numero di potenziali sequenze di DNA che una famiglia di fattori può legare.
Domini Attivi
Un dominio attivo è una sequenza polipeptidica che attiva o reprime la trascrizione interagendo con il complesso proteico della RNA-polimerasi. Molti domini di attivazione contengono un'alta percentuale di amminoacidi acidi (acido aspartico e acido glutammico), conferendo una forte carica negativa. Esistono anche domini ricchi in glutammina, prolina, serina e treonina.
Alcuni domini di attivazione sono piccoli e non strutturati fino all'interazione con un'altra proteina, mentre altri sono più grandi e strutturati. I domini che legano il ligando di alcuni recettori nucleari funzionano come domini di attivazione solo quando si legano al ligando specifico.
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Regolazione dell'Attività dei Fattori di Trascrizione
L'attività dei fattori di trascrizione è finemente regolata da piccole molecole (ligandi) o da modificazioni post-traduzionali come la fosforilazione, l'acetilazione e l'ubiquitinazione. La fosforilazione può regolare tutte le funzioni di un fattore di trascrizione, sia positivamente che negativamente, inclusa la capacità di legare il DNA.
In sintesi, i fattori di trascrizione devono essere in grado di legare il DNA e influenzare la trascrizione genica positivamente o negativamente. Un fattore di trascrizione tipico attiva la trascrizione legandosi a siti specifici sul DNA e contattando, con il suo dominio di attivazione, il complesso multiproteico della macchina trascrizionale.
Un fattore di trascrizione può agire sull'impacchettamento del DNA in una struttura di ordine superiore, la cromatina, determinandone uno stato aperto (cromatina attiva) o chiuso al macchinario trascrizionale (cromatina inattiva). Piccole molecole possono promuovere una modifica strutturale di un fattore di trascrizione e indurne o modificarne l'attività.
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