L’alfa-1 antitripsina (AAT) è una proteina deputata alla protezione dei polmoni e del fegato dal danneggiamento causato dagli enzimi attivati. Questo esame misura la concentrazione di AAT nel sangue. L’AAT favorisce l’inibizione di alcuni enzimi, di cui il più importante è rappresentato dall’elastasi.
L’elastasi è un enzima rilasciato dai neutrofili, una tipologia di globuli bianchi, durante la normale risposta infiammatoria. Ogni individuo eredita due copie del gene SERPINA1 (inibitore delle serin proteasi) che codifica per la proteina alfa-1 antitripsina. Questo gene è codominante, ovvero ciascuna copia del gene SERPINA1 è responsabile della produzione di metà dell’AAT presente nell’organismo.
La presenza di una mutazione in una o in entrambe le copie del gene determina la produzione di AAT in minor quantità e/o disfunzionale. La presenza di AAT ridotta del 30% rispetto alla norma determina carenza della proteina stessa, con conseguente aumento del rischio di sviluppare l’enfisema, una malattia polmonare progressiva che insorge in età adulta. Alcune tipologie di AAT disfunzionale tendono ad accumularsi nelle cellule del fegato (epatociti) che le producono, determinando la formazione di catena proteiche anomale e danno d’organo. Circa il 10% dei neonati affetti da carenza di AAT sviluppano l’ittero. Nei casi più gravi, è necessario ricorrere al trapianto di fegato per sopravvivere.
Funzioni dell'Alfa-1 Antitripsina
L'antitripsina è una glicoproteina prodotta dal fegato con funzione di inibitore delle proteasi (enzimi che digeriscono le proteine, rilasciati nei liquidi corporei dalle cellule che muoiono: proteasi dei leucociti, elastasi, collagenasi, tripsina, plasmina, trombina, ecc.). Specialmente durante gli episodi infiammatori c'è un aumento del rilascio di queste proteasi: questi enzimi provocherebbero danni eccessivi nei tessuti se non fossero neutralizzati dagli inibitori. Il siero contiene anche altri inibitori delle proteasi, oltre l'antitripsina.
L'antitripsina aumenta nel siero in modo non specifico in presenza di infiammazioni, infezioni, necrosi di tessuti (cosiddetta proteina di fase acuta).
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Carenza di Alfa-1 Antitripsina (DAAT)
La carenza di questa proteina è dovuta in maggioranza a difetti ereditari: numerose varianti genetiche causano la produzione di livelli ridotti di antitripsina (50-80% del normale con una sola variante combinata con l'allele normale - fenotipi eterozigoti -, molto bassa se sono presenti solo varianti patologiche - fenotipi omozigoti -, assente nel caso del fenotipo omozigote "null"). Il deficit di alfa-1-antitripsina (DAAT) è una patologia ereditaria causata dalla mutazione del gene SERPINA1, responsabile della produzione della proteina AAT (alfa-1-antitripsina), un inibitore delle proteasi dotato di effetti anti-infiammatori su diversi tipi di cellule.
Al termine “mutazione genetica” siamo soliti associare l’idea di un cambiamento ben evidente. Il cinema e la letteratura hanno spesso giocato con questo concetto in relazione all’acquisizione di nuove capacità ma in biologia le cose sono meno eclatanti: non tutte le mutazioni genetiche implicano un guadagno, qualcuna esprime una perdita e altre ancora non hanno un chiaro significato.
Spesso alla comparsa di sintomi respiratori e nella codifica della diagnosi successiva non si tiene in considerazione la possibile presenza di un deficit di alfa-1-antitripsina (DAAT), ma la carenza, o addirittura la mancanza di un enzima come l’alfa-1-antitripsina, prodotto in condizioni fisiologiche dall’organismo, può avere un ruolo chiave nell’interpretazione di un problema respiratorio in apparenza comune.
Il DAAT è l’acronimo di una condizione ereditaria che aumenta il rischio di sviluppare malattie epatiche o enfisema polmonare e altri disturbi respiratori cronici (in modo particolare asma e bronchiectasie). Non è dunque di per sé una malattia e non è nemmeno così rara come si tende a credere. Questa popolazione di pazienti è quella che trae maggior beneficio dalla terapia enzimatica sostitutiva.
Nel 1963, quando Carl-Bertil Laurell e Sten Eriksson, due ricercatori del Dipartimento di Scienze dell’Università di Lund (Svezia), pubblicarono la prima descrizione del deficit di alfa-1-antitripsina (DAAT). Tra le patologie croniche della respirazione e il prodursi di stati emotivi come l’ansietà esiste una diretta, seppur multisfaccettata, relazione, sottolineata dal fatto che le difficoltà respiratorie - con le conseguenze che hanno sull’organismo - pesano in maniera evidente su ogni attività quotidiana, arrivando a limitare anche le opportunità sociali di chi ne soffre.
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Effetti della Mutazione Genetica
Quando è presente una mutazione genetica, la molecola di AAT viene prodotta in forma “mutata”, cioè con una forma diversa da quella normale e funzionalmente alterata. Mentre normalmente (in individui con genotipo MM) la proteina viene secreta nel sangue e trasportata fino ai polmoni, in caso di mutazione la proteina non può abbandonare il fegato, ma permane negli epatociti (all’interno di una struttura denominata reticolo sarcoplasmatico).
In questa sede, le diverse molecole polimerizzano (cioè si legano le une alle altre) e formano dei polimeri, che sono il fattore che a lungo andare causa un danno al fegato. Per questo motivo, la malattia del fegato insorge solo nel caso in cui la molecola di AAT, dopo essere stata prodotta, non venga rilasciata nel sangue periferico, ma si accumuli e polimerizzi nelle cellule epatiche.
È stato dimostrato che nella forma omozigote (presenza di due varianti alleliche mutate uguali nello stesso individuo), circa l’80-90% delle molecole di AAT prodotte non viene rilasciato nel circolo periferico e si accumula negli epatociti come descritto. Solo alcune varianti patologiche di AAT possono determinare una malattia epatica e tra queste le più frequenti sono la Z e la Malton (quest’ultima una variante più rara).
La presenta di deficit di Alfa1 Antitripsina non necessariamente conduce allo sviluppo di malattia del fegato. Tra i neonati che hanno una mutazione omozigote (cioè entrambi gli alleli mutati, come ad esempio ZZ), circa in uno su venti si sviluppa, nel primo anno, una malattia del fegato che può poi essere evolutiva (cioè può andare incontro ad aggravamento). Una percentuale superiore di bambini potrebbe manifestare, agli esami del sangue, dei valori alterati degli enzimi epatici oppure presentare alcuni sintomi di malattia epatica.
Anche gli adulti con DAAT possono sviluppare malattia epatica, con una prevalenza massima pari al 15% nella sesta decade di vita. Possiamo comunque dire che, in generale, solo il 10-20% dei soggetti con variante AAT omozigote (o eterozigote composta, che nel complesso comportano deficit grave) svilupperanno la malattia nell’arco della loro vita.
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Il rischio di malattia cornica nei portatori eterozigoti semplici (come, ad esempio, MZ) è molto inferiore a quello delle persone con deficit grave. La malattia che deriva dal coinvolgimento del fegato prende il nome di epatopatia, che in realtà corrisponde ad un’ampia varietà di condizioni che dipendono dall’entità del danno epatico. Nei bambini, il DAAT è, insieme all’atresia delle vie biliari, la causa più comune di malattia congenita del fegato.
Il neonato con deficit di AAT e malattia epatica può sviluppare un colorito giallastro della cute (ittero) e un ingrandimento nelle dimensioni di fegato e milza (epato-splenomegalia) associati ad un incremento delle transaminasi (enzimi epatici la cui presenza indica un danno al fegato). L’epatite neonatale si manifesta da una a sei settimane dopo la nascita ed ha caratteristiche cliniche del tutto sovrapponibili ad altre forme di epatite neonatale con causa differente.
Le manifestazioni di malattia regrediscono in poco tempo nella maggioranza dei casi; solo pochi bambini presentano un’epatopatia persistente o progressiva che tende ad evolvere a cirrosi epatica, con relative complicanze. L’epatite cronica è uno stato infiammatorio cronico del fegato che non pregiudica la normale funzionalità dell’organo: in corso di epatite cronica, infatti, il fegato è in grado di svolgere normalmente tutte le proprie funzioni. Tipicamente, l’epatite cronica decorre priva di sintomi e può essere sospettata solo tramite esami del sangue, che evidenziano un incremento dei valori degli enzimi epatici (AST e/o ALT e/o GGT).
Diagnosi
Il procedimento diagnostico che permette di rilevare, in un individuo, il DAAT è approfondito alla pagina Come si diagnostica?. Per valutare l’eventuale presenza di danno epatico, è necessario effettuare, sul prelievo di sangue, il dosaggio delle transaminasi e della gamma glutamiltransferasi (GGT): se queste ultime sono nei limiti di norma, si può presumibilmente escludere la presenza di un danno al fegato.
È buona norma ripetere periodicamente il dosaggio delle transaminasi e della GGT (con cadenza definita dal medico) al fine di escludere modificazioni del quadro clinico. È consigliabile eseguire un’ecografia addominale al momento della diagnosi e poi periodicamente (in base alle indicazioni fornite dal medico): questo esame ci fornisce informazioni in merito ad eventuali modificazioni delle caratteristiche morfologiche del fegato correlabili alla presenza di epatopatia.
La biopsia epatica è raramente necessaria per fare la diagnosi di una malattia del fegato dovuta a DAAT, anche se può essere utile per scoprire quanto è grave la malattia del fegato e per escludere con certezza altre cause della malattia del fegato.
Test diagnostici
I test comunemente utilizzati per la valutazione dei pazienti includono la misura della concentrazione di AAT presente, la determinazione del tipo di proteina AAT che viene prodotta (test del fenotipo) e l’identificazione della variante allelica presente (test del genotipo).
- Test di genotipizzazione dell’alfa-1 antitripsina; può essere utilizzato per stabilire quale allele del gene SERPINA1 è presente, inclusi l’allele M normale o altre varianti alleliche. Questo test non può essere utilizzato per ogni tipo di variante, ma solo per i casi più comuni (S e Z), a seconda di quanto ciascuno di essi risulti rappresentato in una particolare area geografica o cluster familiare.
- Sequenziamento del DNA; fornisce una panoramica completa del tratto di DNA che codifica per la proteina AAT.
- L’elettroforesi delle proteine sieriche è un test che valuta differenti tipi di proteine nel sangue. Talvolta, il test può incidentalmente individuare una carenza inaspettata di AAT.
Normalmente no. Il numero degli esami e l’ordine in cui vengono eseguiti dipende dal laboratorio che effettua il test. Nella maggior parte dei casi il test su sangue per l’AAT ed altri test fenotipici o genotipici sono sufficienti.
La presenza di basse concentrazioni di AAT nel sangue indica che il paziente può avere una carenza di alfa-1 antitripsina. Minore è la concentrazione di AAT, maggiore il rischio di sviluppare l’enfisema. Nei pazienti con anomalie dell’AAT, il rischio di sviluppare una patologia dipende dal tipo di variante allelica e dalla quantità di proteina prodotta.
Quando il test del DNA indica la presenza di una o due copie anomale del gene SERPINA1, significa che viene prodotta meno AAT e/o AAT disfunzionale. Il grado di carenza di AAT ed il grado di danno polmonare e/o epatico può essere molto vario.
I soggetti con una copia di M ed una di S o Z (MS o MZ) producono quantità ridotte di AAT, ma che possono essere sufficienti per garantire la protezione dei tessuti. Le persone con una copia S ed una Z (SZ) sono esposti ad alto rischio di sviluppare enfisema (essi producono circa il 40% di AAT normale).
L’AAT è estremamente reattiva nelle fasi acute. Ciò significa che può essere elevata in corso di patologie infiammatorie acute e croniche, infezioni ed in alcuni casi di tumore. Livelli aumentati di AAT possono essere riscontrati in caso di infezioni, assunzione di contraccettivi orali, gravidanza e stress.
Manifestazioni Cliniche
La carenza di AAT è attualmente la causa genetica più comune delle patologie epatiche nei bambini. La quantità e la funzionalità dell’AAT prodotto dipende dal tipo di mutazione ereditata. Sono state identificate più di 75 varianti del gene SERPINA1 e, di queste, le più frequentemente associate al deficit sono denominate Z e S.
Disturbi respiratori; quali enfisema polmonare, asma e broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO). La BPCO è una condizione clinica che colpisce i polmoni e causa difficoltà respiratorie. L’enfisema è un tipo di BPCO causato dal danneggiamento dei polmoni. La BPCO rappresenta la complicanza più comunemente associata alla carenza di AAT, che si stima essere responsabile dell’1-2% di tutti i casi di BPCO.
Patologie epatiche; la carenza di AAT causa la comparsa di danni al fegato. Alcuni esempi di malattie del fegato associate includono l’epatite (infiammazione del fegato) e la cirrosi (cicatrizzazione del fegato).
Minore è la concentrazione di AAT, maggiore il rischio di sviluppare l’enfisema. In soggetti di età inferiore ai 40 anni che presentano rantoli, bronchite o tosse croniche, dispnea da sforzo e/o altri segni di enfisema.
Trattamento e Gestione
I bambini con deficit di Alfa 1 Antitripsina vanno seguiti regolarmente e costantemente nel tempo. Se è presente colestasi, vale a dire se è compromesso il flusso di bile dal fegato all'intestino, è da valutare la supplementazione con vitamine liposolubili (A, D, E, K) e la somministrazione di acido ursodesossicolico. Se la malattia del fegato si aggrava, va considerata la terapia con diuretici e albumina.
Cosa si può fare in caso di deficit di alfa-1 antitripsina? Astenersi dal fumo consente di preservare lo stato dei polmoni e di ritardare la comparsa di enfisema.
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