È sempre più evidente che la malattia di Alzheimer (AD) esiste prima della presenza della demenza e che si verificano cambiamenti nella amiloide β (Aβ) molto prima che possano essere rilevati i sintomi clinici.
La diagnosi precoce di questi cambiamenti molecolari è un aspetto chiave per il successo degli interventi volti a rallentare la velocità del declino cognitivo.
Le variazioni che si verificano in età adulta di alcuni biomarcatori chiave della malattia di Alzheimer potrebbero aiutare a identificare le persone più a rischio di sviluppare demenza, come rivela uno studio pubblicato su "JAMA Neurology" da ricercatori della Washington University a St. Louis.
Le variazioni di alcuni biomarcatori durante la mezza età potrebbero portare a tecniche diagnostiche con cui prevedere lo sviluppo di Alzheimer molti anni prima che emerga la demenza e quindi anticipare eventuali trattamenti.
Il Ruolo della Proteina Beta Amiloide
La proteina beta-amiloide è il costituente principale delle placche cerebrali la cui presenza in concentrazione elevata nel tessuto nervoso caratterizza la malattia di Alzheimer. Questa proteina deriva da un precursore amiloideo ed è presente in diverse isoforme. L’isoforma a 42 aminoacidi (con l’aminoacido alanina in posizione C-terminale) risulta predominante nelle placche amiloidee e pertanto risulta in bassa concentrazione nel liquido cefalorachidiano.
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Se nel fluido cerebrospinale dei soggetti tra 45 e 54 anni di età e con stato cognitivo normale i livelli della proteina beta amiloide 42 erano bassi, aumentava la probabilità che negli anni successivi comparissero le placche amiloidi.
Si tratta di un risultato che potrebbe portare in futuro a considerare questo marcatore come un fattore predittivo dello sviluppo della malattia nelle età successive.
Valori di riferimento della proteina beta-amiloide
Nelle persone non affette da demenza la concentrazione di beta-amiloide (1-42) è > 500 ng/L, indipendentemente dall’età del paziente (Sjogren et al., 2001).
Altri Biomarcatori e Studi Recenti
I biomarcatori che possono essere dosati nel sangue e che rappresentano la spia dell’accumulo patofisiologico nel cervello di amiloide β (Aβ), rappresentano sicuramente una garanzia nel processo di valorizzazione, soprattutto per gli obiettivi preclinici e gli interventi su larga scala, in maniera efficace, gli studi clinici e la gestione della malattia di Alzheimer (AD).
I ricercatori dell’Università parigina della Sorbona hanno cercato di definire se le concentrazioni plasmatiche del rapporto Aβ1-40 / Aβ1-42, valutate utilizzando il test immunologico a matrice singola molecola, sono in grado di predire lo stato del deposito della proteina Aβ cerebrale rilevabile con la tomografia ad emissione di positroni in una coorte monocentrica longitudinale su larga scala (N = 276) di soggetti anziani con disturbi soggettivi della memoria.
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Lo studio ha mostrato una precisione bilanciata del 76,5% e 81%, rispettivamente, per il rapporto plasma Aβ1-40 / Aβ1-42. La precisione non è influenzata dal sesso, dall’età o dall’allele ε4 dell’apolipoproteina E (APOE).
Quest’ultima è una proteina plasmatica, coinvolta nel trasporto del colesterolo, che si lega alla proteina amiloide. Sono presenti tre isoforme di ApoE: Apoε2, Apoε3 e Apoε4 che sono i prodotti di 3 forme alleliche diverse (ε2, ε3, ε4).
Questi risultati incoraggiano uno studio di coorte di validazione indipendente per confermare l’indicazione che il rapporto plasmatico Aβ1-40 / Aβ1-42, potrebbe migliorare il futuro standard per il trattamento e la progettazione della sperimentazione clinica.
Un team di ricercatori Giapponesi ed Australiani, tra cui il premio Nobel per la chimica Koichi Tanaka, ha sviluppato un test del sangue che permetterebbe di identificare persone con alti livelli di Aβ.
Lo studio, pubblicato il 31 Gennaio di quest’anno sulla prestigiosa rivista Nature, ha isolato e quantificato la proteina Aβ nel plasma mediante tecniche di immunoprecipitazione e spettrometria di massa.
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Sono stati coinvolti 121 soggetti provenienti dal Japanese National Center for Geriatrics and Gerontology (NCGG) e 252 soggetti dell’Australian Imaging, Biomarker and Lifestyle Study of Ageing (AIBL).
Entrambi i gruppi includevano un numero bilanciato di persone cognitivamente sane, con deterioramento cognitivo lieve (MCI) e pazienti AD, classificate come positive o negative all’esame PET con tracciante Pittsburgh compound B per l’amiloide (PIB-PET), considerato come esame di riferimento.
I ricercatori hanno evidenziato in entrambe le coorti che la quantificazione della proteina Aβ nel plasma era in grado di predire con un’accuratezza del 90% la presenza di amiloide a livello cerebrale misurata mediante PIB-PET. Questi risultati evidenziano una stretta relazione tra la quantificazione periferica e centrale della proteina Aβ.
Proteina Tau e Declino Cognitivo
Per quanto riguarda gli altri marcatori, lo studio ha documentato, per la prima volta su un'ampia coorte di pazienti, che in alcuni individui i livelli di proteina tau, di proteina YKL-40 e di altri indicatori di danno alle cellule cerebrali aumentano tra i 55 e i 75 anni circa, senza una correlazione specifica con il rischio di Alzheimer.
L’aumento dei livelli di proteina tau indicherebbe un declino cognitivo non necessariamente associato ad Alzheimer.
Alti livelli di proteina tau totale nel plasma sarebbero associati a declino cognitivo, indipendentemente dall’aumento dei livelli, nel cervello, della proteina amiloide. È quanto ha dimostrato uno studio coordinato da Michelle Mielke, della Mayo Clinic di Rochester, in Minnesota.
Nel corso dello studio, i ricercatori americani hanno valutato i livelli di proteina tau nel plasma, hanno realizzato una PET per valutare la beta-amiloide e hanno eseguito un esame neurofisiologico completo all’inizio dello studio, dopo 15 mesi.
Dei 335 adulti normali a livello cognitivo, 67, pari al 20%, hanno mostrato una lieve compromissione cognitiva durante le visite di controllo.
I ricercatori hanno evidenziato che per ogni aumento dei livelli totali della proteina tau nel plasma c’era un incremento di 2,5 volte del rischio di declino cognitivo.
Questa associazione si sarebbe ridotta, ma rimarrebbe statisticamente significativa (HR 2.05), quando il dato veniva aggiustato in funzione di sesso, livello di istruzione e APOE e4, mentre l’aumento dei livelli di proteina beta-amiloide non avrebbe alterato l’associazione.
Infatti, nelle persone con un declino cognitivo, i livelli totali di proteina tau non erano associati in modo significativo al rischio di demenza, per qualsiasi causa o per Alzheimer.
“I livelli totali plasmatici di proteina tau potrebbero essere un utile fattore di rischio prognostico o biomarker per il declino cognitivo, mentre non sarebbero un biomarker specifico per l’Alzheimer”, ha spiegato Mielke.
La ricercatrice ha aggiunto che “i livelli di tau non sarebbero specifici per l’Alzheimer, ma potrebbero essere utilizzati come biomarker non-specifico di declino cognitivo”.
Valori di riferimento per la proteina Tau
- <300 ng/L (21-50 anni)
- <450 ng/L (51-70 anni)
- < 500 ng/L (età > 70 anni)
Diagnosi di Alzheimer
La diagnosi di malattia di Alzheimer è clinica, avviene cioè tramite esami neuropsicologici con la conferma del deficit cognitivo e l’esclusione di altre forme di demenza quali demenza a corpi di Lewy, demenza vascolare, demenza fronto-temporale.
Gli esami neuroradiologici consentono di verificare l’eventuale presenza di più forme di demenza, ad esempio demenza di Alzheimer e demenza vascolare, e di indagare tipologia e grado di lesione cerebrale.
La diagnosi di Alzheimer è sempre una diagnosi “probabile”, la diagnosi certa è possibile solo con l’analisi del tessuto cerebrale del paziente in vivo o post-mortem (Izzicupo et al., 2009).
Esami per diagnosticare l’Alzheimer:
- Visita neurologica
- Test cognitivi
- Esami di laboratorio
- Risonanza magnetica ad alta definizione
- Tomografia ad emissione di positroni (PET) con fluorodeossiglucosio
- Rachicentesi
La visita neurologica consente di definire un quadro dei sintomi manifestati dal paziente, accertare presenza/assenza di altri casi di malattia di Alzheimer in famiglia o di altre malattie che possano essere possibile causa dei sintomi del paziente.
Perché si possa parlare di demenza il paziente deve presentare un deficit della memoria associato al deterioramento di almeno un’altra funzione cognitiva (Izzicupo et al., 2009).
La quasi totalità dei casi di Alzheimer è sporadica, con assenza di casi in famiglia; solo l’1% dei casi presenta familiarità.
In caso di malattia genetica autosomica dominante il 50% della prole eredita il gene difettoso.
Nel caso dell’Alzheimer i geni coinvolti nella forma familiare sono tre, uno che codifica per la proteina precursore dell’amiloide e due che codificano rispettivamente per altre due proteine, la presenilina 1 e la presenilina 2.
In genere meno dell’1% delle forme di Alzheimer familiare è sono attribuibili ad una singola mutazione, a carico cioè di uno solo dei tre geni coinvolti.
I test cognitivi evidenziano eventuali deficit di memoria, parola, pensiero astratto.
Gli esami di laboratorio consentono di escludere possibili altre cause da cui potrebbe dipendere la demenza o possibili malattie che potrebbero aggravare una forma di Alzheimer pre-esistente.
Gli esami strumentali, risonanza magnetica e PET, fotografano la struttura del cervello e il suo funzionamento e permettono di evidenziare anomalie compatibili con la malattia di Alzheimer.
Tramite rachicentesi (puntura lombare) è possibile effettuare un prelievo del liquido cafalorachidiano (liquido che permea tutto il sistema nervoso centrale) e valutare la concentrazione della proteina beta-amiloide e della proteina Tau e Tau fosforilata.
Dalla determinazione dei tre marcatori proteici è possibile indirizzare la diagnosi della malattia verso l’Alzheimer o altre forme di demenza (demenza con corpi di Lewy, demenza vascolare, demenza fronto-temporale).