La proteina C coagulativa è un fattore che partecipa alla formazione dei coaguli, limitandone l'estensione. Questo enzima è normalmente presente nel sangue, ma la sua attività o la sua quantità possono risultare carenti per vari motivi. Un deficit della proteina C può derivare, ad esempio, da fattori congeniti, iperconsumo, carenza di vitamina K, assunzione di estroprogestinici o alti livelli di estradiolo per induzione dell'ovulazione. Un'alterazione quantitativa o la disfunzione di questa proteina anticoagulante rappresenta un fattore di rischio per i fenomeni tromboembolici.
Funzione della Proteina C
La proteina C partecipa al processo della coagulazione insieme ad altri fattori; assieme a proteina S e antitrombina III, ha il compito di contrastare l'eccessiva funzione dell'attività coagulativa, mantenendo fluido il sangue. La proteina C viene sintetizzata dal fegato e trasformata in enzima attivo sotto l'azione della trombina in presenza di calcio e fosfolipidi. In condizioni normali, dopo il danneggiamento dei tessuti o della parete dei vasi sanguigni, la perdita ematica viene bloccata grazie all'emostasi. Nel corso di tale processo, le piastrine aderiscono in corrispondenza del sito lesionato, quindi viene innescata la reazione che porta all'attivazione dei fattori della coagulazione (cascata coagulativa). Ciò determina la formazione di un coagulo che permane fino alla completa riparazione del danno.
Meccanismo d'Azione
La proteina C coopera con la proteina S per la formazione di coaguli nel sangue. Nel caso non vi sia una quantità sufficiente di proteine C ed S, o queste non funzionino in maniera adeguata, i coaguli possono formarsi in maniera incontrollata. Queste situazioni possono essere da lievi a molto gravi. La proteina C, da non confondersi con la proteina C reattiva, è il più importante anticoagulante del sangue; condivide quindi lo stesso ruolo biologico dell'antitrombina III, anche se i meccanismi d'azione di queste proteine, entrambe di origine epatica, sono differenti. I principali substrati su cui agisce la proteina C sono il fattore Va ed il fattore VIIIa della coagulazione.
In presenza di trombina, generata dalla coagulazione, e di trombomodulina, presente sulla superficie endoteliale, la proteina C si converte nella forma attiva, detta appunto proteina C attiva (APC, che ancora una volta non c'entra nulla con la proteina C reattiva). Grazie a questa modificazione strutturale, la proteina C attiva acquisisce anche un'attività pro-fibrinolitica (favorisce la dissoluzione del coagulo), che espleta attraverso l'inibizione del PAI-1 (inibitore dell'attivatore del plasminogeno). Ricordiamo infine che la trombina (fattore IIa), converte il fibrinogeno in un polimero di fibrina insolubile, che partecipa alla formazione del coagulo.
Cause di Deficit di Proteina C
Alterazioni di tipo ereditario (trasmesse dai genitori ai figli). Deficit di proteina C possono avere un'origine congenita (di natura ereditaria) o acquisita. Infezioni severe. Un deficit di proteina C si traduce in una riduzione dell'attività anticoagulante del sangue o, se preferite, in uno stato di trombofilia; di conseguenza, aumenta il rischio che nei vasi sanguigni si formino dei coaguli anomali (detti trombi). Questi "grumi" possono andare in contro a dissoluzione spontanea, crescere al punto di ostruire il vaso in cui originano oppure rompersi, migrando in circolo e finendo, talvolta, con l'occludere un vaso di dimensioni inferiori.
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- Deficit di tipo II (meno comuni, in cui diminuisce l'attività funzionale della proteina - difetto qualitativo).
- In maniera del tutto eccezionale le due condizioni possono coesistere (evento particolarmente raro nella popolazione), determinando gravi fenomeni trombotici, talvolta a decorso fatale, già in tenera età, come la porpora fulminante nel neonato, la trombosi venosa profonda degli arti inferiori e la necrosi cutanea in associazione all'uso orale di anticoagulanti cumarinici.
- Quest'ultimo fenomeno si può presentare, per assurdo, poiché all'inizio della terapia l'inattivazione farmacologica della proteina C può risultare superiore a quella dei fattori della coagulazione vitamina K - dipendenti (II, VII, IX e X), con conseguente aumento dei meccanismi coagulativi e necrosi di aree cutanee.
Esiste un ulteriore malattia ereditaria, molto più comune rispetto alle precedenti (incidenza 3 - 7% nella popolazione sana), caratterizzata dalla resistenza alla proteina C attivata. In pratica, la proteina C si attiva normalmente ma non riesce a inibire in maniera adeguata i fattori Va ed VIIIa della coagulazione. Pertanto, se ad un campione ematico prelevato da un soggetto resistente si aggiungono concentrazioni crescenti di proteina C attivata, non si assiste a un prolungamento adeguato del tempo di coagulazione (com'è logico aspettarsi). Responsabile di tale anomalia è nella stragrande maggioranza dei casi (più del 90%) una mutazione nel gene del Fattore V (Fattore V Leiden), che comporta una sostituzione amminoacidica nella proteina matura. Le ripercussioni della resistenza alla proteina C attivata dipendono anche dalla sovrapposizione o meno di altri fattori, come quelli responsabili di carenze acquisite (gravidanza, traumi, interventi chirurgici o utilizzo di contraccettivi orali).
Diagnosi
Esame funzionale: misura l'attività della proteina C, ponendo l'attenzione sulla capacità di regolare e diminuire la formazione di coaguli. Quest'analisi viene indicata, in genere, dopo un evento trombotico inspiegabile, come supporto alla diagnosi di disordini da ipercoagulazione, soprattutto in soggetti giovani (meno di 50 anni) e/o che non hanno altri motivi evidenti per manifestare tale fenomeno. Il test della proteina C può essere richiesto anche in caso di aborti multipli. Inoltre, è molto importante controllare i valori di questa proteina prima di assumere contraccettivi orali; nelle donne a rischio, i farmaci a base di estrogeni e progestinici potrebbero causare, infatti, trombosi venosa o altri disturbi cardiovascolari. La valutazione può essere consigliata anche quando un paziente ha un familiare stretto che ha un deficit ereditario di proteina C.
Per quanto riguarda il dosaggio immunologico, i normali valori della proteina C nel sangue sono compresi nell'intervallo 48 - 80 nmol/L (3-5 mg/L). Nota: l'intervallo di riferimento dell'esame può cambiare in funzione di età, sesso e strumentazione in uso nel laboratorio analisi. Per questo motivo, è preferibile consultare i range riportati direttamente sul referto.
Valori di riferimento
I valori di riferimento della proteina C nel sangue sono generalmente compresi tra il 70% e il 130%.
Trattamento e Rimedi
Un basso valore di proteina C si associa alla tendenza alla formazione eccessiva e inappropriata di coaguli. Nelle due settimane precedenti l'analisi, è necessario sospendere la terapia orale con warfarin (Cumadin®).
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La trombofilia è curata con terapie farmacologiche. I trombi possono essere molto pericolosi, perché possono danneggiare l’organismo e causare problemi gravi, come l’ictus, l’infarto, l’insufficienza renale, la trombosi venosa profonda o l’embolia polmonare. Questi farmaci, detti trombolitici, sono usati per dissolvere i trombi più grandi che provocano sintomi gravi. Gli anticoagulanti sono i farmaci usati nella terapia di routine per l’ipercoagulazione. Il warfarin e l’eparina sono due tipi di anticoagulanti. Il warfarin è in vendita sottoforma di compresse (uno dei marchi più diffusi è Coumadin®). Le terapie con l’eparina e il warfarin possono essere somministrate contemporaneamente. Il warfarin impiega 2 o 3 giorni prima di iniziare a fare effetto. In alcuni casi, il warfarin è affiancato dall’aspirina (in genere a dosaggi ridotti, come Cardioaspirin), mentre in altri può essere usata l’aspirina in monoterapia.
L’effetto collaterale più frequente degli anticoagulanti è l’emorragia, che si verifica se gli anticoagulanti diluiscono troppo il sangue e può mettere in pericolo la vita del paziente. L’emorragia può essere interna o esterna, cioè può colpire gli organi interni o la superficie della pelle. Questi esami servono anche per scoprire se il paziente sta assumendo la giusta dose di farmaco. Le terapie di breve periodo possono comprendere il fattore antitrombinico e la proteina C. Il fattore antitrombinico può essere utile nei pazienti in cui è stata accertata la carenza di antitrombina. La proteina C può essere somministrata ai pazienti con carenze di proteina C prima della terapia con il warfarin. La proteina C viene somministrata per proteggerli dalla necrosi cutanea, un grave effetto collaterale del warfarin.
Prevenzione
Sapere quali sono i segni e i sintomi dei problemi di coagulazione è fondamentale, perché, se si manifestano, ci si dovrebbe rivolgere immediatamente al medico. Il medico può prescrivervi gli anticoagulanti per prevenire la formazione dei trombi o per evitare che quelli già presenti si ingrandiscano. Informate il medico delle altre terapie che state seguendo, comprese quelle che prevedono l’assunzione di farmaci da banco. Se dovete sottoporvi a un intervento chirurgico, il medico può adeguare la quantità di farmaco prima, durante e/o dopo l’intervento, per prevenire le emorragie. I farmaci usati per la terapia dell’ipercoagulazione potrebbero causare emorragie interne (all’interno dell’organismo) oppure esterne (sottopelle o sulla superficie della pelle). Chiedete al medico come modificare il vostro stile di vita per renderlo più sano. Chiedetegli se la vostra alimentazione può interferire con i farmaci che assumete. Chiedete al medico qual è la quantità di alcool permessa durante la terapia.
- Se non riuscite a smettere di fumare da soli, potete partecipare a un gruppo di aiuto.
- Evitare i farmaci a base di estrogeni (ormoni femminili), in presenza di fattori di rischio per l’ipercoagulazione.
- Rimanere il più attivi possibile.
- Chiedere al medico come si fa per abbassare il livello di omocisteina.
Proteina S: un cofattore importante
Che cos’è la proteina S? La proteina S è una glicoproteina vitaminica K-dipendente. Risulta sintetizzata nel fegato e all’interno delle cellule epiteliali. Agisce in qualità di cofattore per la proteina C attivata, un anticoagulante endogeno che inibisce i fattori della coagulazione Va e VIIIa. A cosa serve la proteina S libera? La proteina S serve per mantenere fluido il sangue. È opportuno fare l’esame della proteina S libera di prima mattina? Per quali ragioni la proteina S può esprimere valori alterati? bassi, che possono essere dovuti a patologie quali patologie renali o a carico del fegato, a tumori o a infezioni gravi. In cosa consiste l’esame della proteina S libera? Il test della proteina S libera ne misura la funzionalità e la quantità.
Il dosaggio plasmatico della proteina S permette l'identificazione di carenze acquisite e congenite. La proteina S è una proteina plasmatica che partecipa al processo della coagulazione: cooperando con altri fattori, quest'elemento ha il compito di contrastare la trombosi (intesa come un'eccessiva attività coagulativa), mantenendo fluido il sangue. In condizioni normali, dopo il danneggiamento dei tessuti o della parete dei vasi sanguigni, la perdita ematica viene bloccata grazie all'EMOSTASI. Nel corso di tale processo, le piastrine aderiscono in corrispondenza del sito di lesione, quindi viene innescata la reazione che porta all'attivazione dei fattori della coagulazione (cascata coagulativa). Ciò determina la formazione di un coagulo che permane fino alla completa riparazione del danno. Quando non è più necessario, questa sorta di "tappo" viene eliminato. La proteina S è il principale cofattore naturale per la proteina C, attivata nella degradazione proteolitica del Fattore V e del Fattore VIII.
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Nel caso non vi sia una quantità sufficiente di proteine S e C o queste non funzionino in maniera adeguata, i coaguli possono formarsi in maniera incontrollata. In presenza di trombina, generata dalla coagulazione, e di trombomodulina, presente sulla superficie endoteliale, la proteina C si converte nella forma attiva (nota: questo fattore non c'entra nulla con la proteina C reattiva). L'attività della proteina S o la sua quantità può risultare carente per vari motivi.
Esame funzionale: misura l'attività della proteina S, ponendo l'attenzione sulla capacità di regolare e diminuire la formazione di coaguli. Il test della proteina S può essere richiesto anche in caso di aborti multipli. Nota bene: l'intervallo di riferimento dell'esame può cambiare in funzione di età, sesso e strumentazione in uso nel laboratorio analisi. Per questo motivo, è preferibile consultare i range riportati direttamente sul referto.
Trombosi e Malattie Trombotiche
Le conseguenze più temibili di questa condizione, detta trombosi, sono l'infarto cardiaco, l'ictus e l'embolia polmonare. Il deficit acquisito di proteina S è dovuto per lo più ad una ridotta sintesi epatica. Eventi rari nel bambino causati da alterazioni dei geni o da altre malattie. Le malattie trombotiche, come le malattie emorragiche, possono dipendere da difetti della coagulazione del sangue, congeniti o acquisiti. Nonostante le malattie trombotiche siano un evento raro tra i bambini (1 caso per 100.000 ogni anno nella popolazione pediatrica e un caso ogni 200 bambini ospedalizzati), negli ultimi 20 anni il numero di casi è aumentato notevolmente.
Le condizioni che possono causare le malattie trombotiche sono congenite o acquisite. Non esiste un esame di laboratorio diagnostico per la presenza di un trombo. Sembra che la presenza di D-Dimero (prodotto di degradazione della fibrina, una proteina utilizzata nella coagulazione del sangue) alto sia indicativo di trombosi venosa. La diagnostica a ultrasuoni con color-doppler è l'esame più utile nelle trombosi venose degli arti. La Risonanza magnetica nucleare è indicata soprattutto per lo studio dei trombi al livello del cervello e di Sistema nervoso centrale. È necessario ricordare che tutti i risultati degli esami del sangue dipendono da fattori biologici e tecnici (per es. modalità del prelievo) per cui può essere indispensabile ripeterli più volte. Le malattie trombotiche diagnosticate e curate precocemente hanno una prognosi molto buona.
Fattori di Rischio Aggiuntivi
Oltre ai deficit di proteina C e S, esistono altri fattori che possono aumentare il rischio di ipercoagulazione, tra cui:
- Aterosclerosi
- Vasculite
- Diabete
- Insufficienza cardiaca
- Fibrillazione atriale
- Sovrappeso e obesità
- Sindrome metabolica
- Ricovero in ospedale per interventi chirurgici maggiori, patologie gravi, traumi o lesioni ossee
- Sindrome della classe economica
- Fumo
- Eccesso di omocisteina
- Gravidanza
- HIV e terapie anti-HIV
- Disidratazione
- Trapianto di organi e impianto di dispositivi