Pensieri pessimistici, difficoltà ad addormentarsi, calo dell’appetito, senso di colpa, mancanza di piacere nel fare le cose: tutti conoscono i sintomi della depressione. Ma perché alcune persone, spesso apparentemente senza una vera causa, cominciano a vedere tutto nero? A portare una nuova ipotesi sull’origine di questa malattia (che secondo le previsioni dell’Oms, nel 2030 sarà la prima causa di disabilità nel mondo) è un ricercatore inglese, Edward Bullmore, professore di psichiatria all’Università di Cambridge.
Ospite del recente Festival della mente di Sarzana, Bullmore ha esposto la teoria cui lavora da 30 anni e che ha spiegato anche nel libro La mente in fiamme: in circa un terzo dei casi, la depressione sarebbe il risultato di un processo infiammatorio che coinvolge il corpo e che si estende al cervello.
Le Prime Intuizioni di Bullmore
Sul finire degli anni Ottanta, fresco di specializzazione, Bullmore aveva fatto il suo ingresso nel reparto di psichiatria e si era trovato di fronte il primo paziente: un signore che lamentava pensieri pessimistici, mancanza di piacere nel fare le cose, disturbi dell’appetito e del sonno. Bullmore gli aveva diagnosticato un quadro di depressione e gli aveva proposto un farmaco antidepressivo per correggere lo squilibrio della serotonina.
Ma il paziente aveva obiettato: come faceva a sapere che i suoi livelli di serotonina non andavano bene? A quel punto lo psichiatra si era sentito a disagio. Non esistono, infatti, esami che misurano i livelli di serotonina nel cervello. A differenza della maggior parte delle malattie, la depressione non ha “biomarcatori” da dosare nel sangue.
La seconda paziente a orientare la sua ricerca fu una donna che Bullmore visitò durante il tirocinio come medico: la signora era affetta da artrite reumatoide, malattia infiammatoria dovuta a una reazione autoimmune contro le articolazioni. Oltre al dolore e alle lesioni alle giunture, riferiva pensieri negativi, sensi di colpa, disturbi del sonno e altri sintomi che corrispondevano a un quadro di depressione.
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La Spiegazione Scientifica
Che significato hanno avuto questi due pazienti per Bullmore? Lo hanno convinto che la psichiatria fosse ostaggio di pregiudizi difficili da debellare, in particolare la visione imposta nel ’600 dal filosofo Cartesio secondo cui la mente e il corpo sono due cose distinte, da studiare separatamente. Fortunatamente negli ultimi decenni, la neuroimmunologia ha ampiamente dimostrato che mente e corpo parlano tra loro attraverso il sistema immunitario.
La barriera ematoencefalica, una sorta di “muro di Berlino” che separa il cervello dal circolo sanguigno, non è infatti inespugnabile come si riteneva. «Quando c’è un processo infiammatorio nel corpo - per esempio quello provocato da una malattia autoimmune, ma anche quelli associati alla malattia coronarica, al diabete, all’obesità, alla parodontite o al colon irritabile - il sistema immunitario stimola la produzione di citochine. Oggi sappiamo che queste molecole proteiche sono in grado di bypassare la barriera ematoencefalica, e che quindi potrebbero andare a “infiammare” anche il cervello», osserva Bullmore.
Tanto è vero che almeno il 40% delle persone con malattie infiammatorie croniche sviluppano sintomi depressivi. In altre parole, secondo lo psichiatra inglese, i processi infiammatori che coinvolgono il nostro organismo si possono estendere anche al cervello, provocando la depressione.
Il Ruolo dello Stress
Va aggiunto che, oltre a varie patologie croniche, a favorire un quadro infiammatorio è anche lo stress sociale: i lutti, la perdita del lavoro, il divorzio, la necessità di accudire una persona malata o anziana sono tutte condizioni che alzano gli indici infiammatori. Sembra cioè che il sistema immunitario reagisca a una situazione di stress come se si trattasse di un attacco da cui difendersi.
Quindi sia le malattie croniche, sia le situazioni stressanti, attraverso un processo di tipo infiammatorio che coinvolge corpo e cervello, possono causare la depressione.
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Prospettive di Cura e Studi Recenti
Molti trial clinici orientano verso questa ipotesi. Uno studio danese pubblicato su Jama Psychiatry ha dimostrato che i depressi hanno nel sangue livelli più elevati di proteine infiammatorie (per esempio la proteina C reattiva, o PCR, un indice infiammatorio molto utilizzato negli esami del sangue di routine).
Uno studio coordinato dallo psichiatra inglese Golam Khandaker, che ha coinvolto 15.000 bambini di 9-10 anni, ha dimostrato che quelli con alti livelli di proteine infiammatorie nel sangue avevano, a distanza di 10 anni, maggiori possibilità di sviluppare un quadro depressivo. «Così come è successo con il cancro, che oggi nessuno considera un’unica malattia ma tante patologie diverse e con terapie differenti, è giunto il momento di dire che possono esserci tanti tipi di depressione. E uno di questi è la depressione su base infiammatoria», afferma Bullmore.
Questa ipotesi sta aprendo porte alla ricerca di nuove terapie, bloccata da anni. È in corso un trial che sta valutando l’efficacia di farmaci antinfiammatori in pazienti con depressione grave e alti indici infiammatori. Fondamentale è inoltre indagare il ruolo esercitato dal nervo vago: la stimolazione elettrica di questo nervo ha effetti sia antinfiammatori sia antidepressivi.
Infine, acquistano sempre più forza i comportamenti e i trattamenti che hanno dimostrati effetti antinfiammatori oltre che antidepressivi. Per esempio? «L’esercizio fisico, il sonno regolare, la psicoterapia, la mindfulness, lo yoga, il Tai Chi», suggerisce lo psichiatra. «E probabilmente anche i probiotici, che agiscono sull’infiammazione cronica dell’intestino».
L'infiammazione: Un Meccanismo di Difesa
L’infiammazione è un meccanismo di difesa dell’organismo che interviene ogni volta che ci procuriamo una ferita o veniamo in contatto con sostanze potenzialmente nocive. Di fronte a ogni tipo di attacco, il sistema immunitario interviene richiamando nella zona lesa i macrofagi, particolari cellule dette “gli spazzini del corpo umano”, e le citochine, molecole che stimolano il processo infiammatorio.
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È grazie a queste ultime che i vasi sanguigni si dilatano, permettendo un maggior afflusso di sangue nell’area danneggiata e rilasciando fluidi, dando così luogo ai fenomeni caratteristici dell’infiammazione: il gonfiore, il calore, l’arrossamento e il dolore. In alcuni casi l’infiammazione non risolve il problema e diventa cronica, meno evidente ma più subdola per l’intero organismo.
La Mente in Fiamme
Si intitola La mente in fiamme (Bollati Boringhieri editore, 20,40 €) il libro in cui Edward Bullmore mette in discussione l’approccio medico prevalente riguardo alla depressione e le terapie finora utilizzate.
Con stile divulgativo e accessibile ai non addetti ai lavori, lo psichiatra propone una teoria nuova, e per certi aspetti rivoluzionaria, che mette in relazione la depressione con i processi infiammatori del corpo e che conferisce al sistema immunitario un ruolo chiave nello sviluppo dei sintomi.
Pur incontrando ancora molti ostacoli nell’imporre la sua visione, Bullmore prevede che nel prossimo futuro la prevenzione e il trattamento della depressione potranno essere calibrate sulla singola persona, tenendo presente il legame con l’infiammazione in almeno un terzo delle sue manifestazioni.
Depressione e Infiammazione: Ulteriori Considerazioni
A tutti è capitato di sentirsi stranamente giù prima o durante un semplice raffreddore, influenza, Covid o anche vaccinazione anti-Covid in un modo diverso dal solito, dove mancano le forze e la voglia di fare. Tale depressione dell’umore è tipicamente collegata allo stato infiammatorio in atto nel corpo e in particolare a sostanze in circolo che sono chiamate citochine (principalmente interleuchina 1, interleuchina 6 e TNF Alfa); tali citochine, partendo dal corpo raggiungono il cervello (neuro-infiammazione) nel quale provocano modificazioni biochimiche volte a mettere l’individuo colpito da infezione a riposo, per guarire: calo dei neurotrasmettitori serotonina, dopamina e noradrenalina con conseguente stanchezza, perdita di interessi e sonnolenza.
Qualcuno allora ha pensato: non è che abbiamo trovato la causa della depressione? E’ forse la depressione, dovuta ad un processo infiammatorio in atto, magari leggero e di cui non si è consapevoli? Ovviamente si è proceduto a valutare i livelli di citochine pro-infiammatorie in ogni depresso ma si è visto che solo alcuni le avevano alte quindi si è concluso che la causa della depressione non è sempre un processo infiammatorio sottostante.
Alcuni pazienti depressi hanno citochine alte senza saperlo perché non hanno evidenti malattie infiammatorie in atto; tali pazienti rispondono poco al comune trattamento antidepressivo con i serotoninergici (SSRI: citalopram, escitalopram, paroxetina, sertralina, fluoxetina) mentre rispondono molto meglio ai triciclici soprattutto se associati ad un comune antinfiammatorio (ad esempio Celocoxib, un FANS selettivo con pochi effetti collaterali). In alcuni casi molto gravi sono stati addirittura usati con successo anticorpi antinfiammatori monoclonali (Etanercept, Infliximab) oppure l’antibiotico Minociclina, in grado di aumentare nel paziente con infiammazione e depressione, il livello di triptofano disponibile.
Ancora, alcune depressioni gravi con associata infiammazione, rispondono bene soltanto alla Ketamina (in grado di innalzare i livelli di dopamina e di proteggere il cervello dagli effetti eccitatori nocivi legati all’eccessiva liberazione di glutammato e aspartato.
L’infiammazione causa o peggiora la depressione quindi abbiate cura di abbassare più possibile il livello di infiammazione del vostro corpo attraverso uno stile di vita sano. Nelle depressioni leggere o medie evitate gli antidepressivi e puntate piuttosto sulla psicoterapia, sullo sport e sulla salute del corpo.
Se avete una depressione molto grave, i triciclici (come Anafranil, Laroxyl o Noritren) funzionano assai meglio degli antidepressivi nati dopo (paroxetina, sertralina, citalopram, escitalopram, venlafaxina, ecc.) e spesso danno buoni risultati ad un dosaggio molto basso che non comporta effetti collaterali. Se ancora non basta, si può provare ad associare all’antidepressivo un FANS tipo Celocoxib oppure un dopaminergico vendibile in Italia come Mantadan e questo nell’ottica di non agire solo sui neurotrasmettitori ma anche sull’eventuale componente infiammatoria.
La ricerca documenta una relazione diretta tra depressione e Pcr (proteina C reattiva), un indice infiammatorio, riscontrabile nel sangue. Maggiore e più recente è la depressione, spiegano i ricercatori, maggiore è il livello di Pcr e quindi di infiammazione.
Anche se la valutazione dello stress, sia acuto sia cronico, è difficile, non v’è comunque dubbio che sia nocivo per l’apparato cardiocircolatorio, essendo capace di provocare aumento del battito cardiaco, aritmie, ipertensione, danno coronarico. Ma esso può influire negativamente anche sull’apparato gastroenterico, sul sistema nervoso.
Evidenze crescenti indicano che l’infiammazione può indurre gravi disfunzioni nei circuiti neurali e ricopre un ruolo decisivo nella patogenesi della depressione maggiore. Tuttavia, solo da poco tempo si è iniziato a esplorare la correlazione tra infiammazione cronica e sostanza bianca, termine con il quale si indicano i fasci di fibre nervose ascendenti e discendenti che uniscono l’encefalo e il midollo spinale.
La ricerca è stata condotta su 176 pazienti, utilizzando i valori di anisotropia quantitativa (QA) risultanti dalla risonanza magnetica come indice di integrità della sostanza bianca e ponendoli in relazione con i livelli di proteina C-reattiva (CRP). I dati sono poi stati corretti per età, genere e indice di massa corporea.
I pazienti con cardiopatia ischemica acuta o cronica presentano un’alta incidenza di depressione e la depressione, a sua volta, è associata allo sviluppo o alla progressione di malattia coronarica.
In un nuovo studio, pubblicato sulla rivista Molecular Psychiatry, un team di ricercatori dell’Università di Cambridge (UK) ipotizza che il legame possa essere l’infiammazione.“È possibile che le malattie cardiache e la depressione condividano meccanismi biologici sottostanti comuni, che si manifestano come due diverse condizioni in due diversi organi: il sistema cardiovascolare e il cervello”, afferma Golam Khandaker, Dipartimento di Psichiatria, Università di Cambridge (UK). “Il nostro lavoro suggerisce che l’infiammazione potrebbe essere un meccanismo condiviso per queste condizioni”.
In primo luogo, il team ha esaminato se la storia familiare di malattia coronarica fosse associata al rischio di depressione maggiore. Hanno scoperto che le persone con almeno un genitore morto di malattia cardiaca avevano il 20% in più di probabilità di sviluppare la depressione ad un certo punto della loro vita.
Del peso specifico della depressione si nel frattempo accorto il business dell’Information Technology: al XXV Congresso dell’Associazione Europea di Psichiatria (Epa), svoltosi nei giorni scorsi a Firenze, ha tenuto banco ad esempio il dato riferito alle migliaia di “app” realizzate proprio per rispondere ai bisogni legati alla salute mentale, che rappresentano addirittura il 6% dei prodotti che appaiono negli appositi negozi informatici. Insomma il problema della depressione è serio, globale, collettivo e foriero di altri problemi di salute, e quindi non va gestito in silenzio. I modi per affrontarlo, prima e bene, ci sono, e sempre più sofisticati.
È in atto una rivoluzione nel modo di pensare alla depressione. Se ne fa portavoce Edward Bullmore, professore di psichiatria all’Università di Cambridge e autore di La mente in fiamme (Bollati Boringhieri). Ospite del recente Festival della mente di Sarzana, Bullmore ha esposto la teoria a cui lavora da 30 anni: la depressione sarebbe, almeno in un terzo dei casi, il risultato di un processo infiammatorio che coinvolge l’organismo e che si estende al cervello.
Cercando di riscattarsi, Bullmore aveva rassicurato l’uomo informandolo dell’esistenza di vari farmaci antidepressivi che lo avrebbero aiutato a stare meglio “correggendo lo squilibrio della serotonina”. Di nuovo il paziente aveva storto il naso: come faceva a sapere - gli aveva chiesto - che i suoi livelli di serotonina non andavano bene? A quel punto Bullmore si era bloccato. La verità era che non lo sapeva, e non avrebbe mai potuto saperlo perché non esistevano esami che misuravano i livelli di serotonina nel cervello.
Per alcune patologie è più semplice: per esempio, la glicemia che orienta verso una diagnosi di diabete o al calo di emoglobina che conferma un quadro di anemia. Anche per questa ragione, non è possibile prevedere se un paziente depresso risponderà alla terapia o no, e a quale dosaggio del farmaco: si procede per tentativi ed errori, sapendo che oltre un terzo dei pazienti non avrà alcun beneficio dalla terapia.
Nonostante l’OMS preveda che nel 2030 la depressione sarà la prima causa di invalidità nel mondo, da molto tempo le case farmaceutiche hanno smesso di mettere in commercio nuove molecole per combatterla. “Siamo ben lontani dal trionfalismo degli anni Novanta, quando un farmaco come il Prozac (la fluoxetina) si guadagnava le prime pagine dei giornali” ha osservato Bullmore.
Bullmore si è così avvicinato ai teorici della neuroimmunologia e si è concentrato sull’infiammazione. L’infiammazione è quel processo per cui, quando ci procuriamo una ferita, la zona della lesione si gonfia e duole: questo fenomeno è in realtà la punta di un iceberg di una serie di cambiamenti che coinvolge il sistema immunitario, e che inizia con l’aumento di macrofagi e citochine nel sangue.
Durante il suo tirocinio come medico, ricorda Bullmore, una volta si era imbattuto nella signora P, affetta da artrite reumatoide, una malattia infiammatoria dovuta a una reazione autoimmune contro le articolazioni. Oltre alle articolazioni doloranti e gonfie, la signora lamentava anche pensieri negativi e pessimistici, sensi di colpa, disturbi del sonno e altri sintomi che corrispondevano a un quadro di depressione.
Oggi invece ci sono le prove che mente e corpo parlano attraverso il sistema immunitario, poiché le citochine riescono a bypassare il “muro di Berlino” cerebrale. Tanto è vero che almeno il 40 per cento delle persone con artrite reumatoide (e, più in generale, con malattie autoimmuni) sviluppa sintomi depressivi. In altre parole, secondo Bullmore, la signora P non era depressa perché sapeva di avere un’infiammazione ma perché era infiammata. In una malattia autoimmune, infatti, l’infiammazione non coinvolge solo una parte del corpo (come quando ci si procura un taglio), ma tutto il corpo. Cervello compreso.
In generale, tutte le condizioni caratterizzate da un’infiammazione cronica, dalla malattia coronarica al diabete, dall’obesità alle malattie autoimmuni, dalla parodontite al colon irritabile, sono spesso associate alla depressione. E alcuni studi orientano verso un nesso causale di tipo biologico, dimostrando che l’aumento degli indici infiammatori precede lo sviluppo della depressione.
Oltre a varie patologie croniche, a favorire un quadro infiammatorio è anche lo stress sociale: i lutti, la perdita del lavoro, il divorzio, il caregiving (la necessità di accudire una persona malata o anziana) sono tutte condizioni che alzano gli indici infiammatori.
Certo è che cambiare il modo di pensare alla depressione implica aprirsi a nuove possibilità diagnostiche e terapeutiche. Per esempio, si potrebbero studiare indici infiammatori da dosare nel sangue per porre diagnosi di depressione.
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