La proteina della memoria è un tema centrale nella ricerca scientifica, soprattutto in relazione a malattie neurodegenerative come l'Alzheimer. Diversi studi recenti hanno portato alla luce nuovi dettagli su come le proteine influenzano la memoria e l'apprendimento, aprendo potenziali strade per trattamenti innovativi.
Proteina Tau e la Malattia di Alzheimer
La proteina Tau contribuisce al funzionamento dei neuroni nel cervello. Quando non funziona in modo corretto genera depositi proteici che, come conseguenza, hanno la morte delle cellule nervose: nei fatti l’inizio del morbo di Alzheimer.
Un recente studio pubblicato su Brain ha rilevato che, nella malattia di Alzheimer, la proteina Tau si diffonde da un neurone all’altro sfruttando la connettività cerebrale. La forma mutata di tale proteina è al centro dell’interesse delle ultime ricerche scientifiche perché, ammassandosi nei neuroni, causa neurodegenerazione e perdita di connessioni sinaptiche.
I ricercatori hanno studiato il cervello di 17 pazienti con malattia di Alzheimer e di 12 soggetti di controllo con l’utilizzo combinato di Tau-PET e fMRI. I risultati mostrano che la presenza di Tau inficia soprattutto le aree cerebrali con maggiori interconnessioni.
La ricerca, coinvolgendo pazienti con diversi stadi della malattia, ha inoltre evidenziato che l’aumento di ammassi di Tau nel cervello rende progressivamente le aree cerebrali meno connesse e le poche connessioni rimaste meno potenti e più “casuali”. I risultati della promettente scoperta potrebbero inoltre rivoluzionare l’approccio terapeutico.
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BD-Tau: Un Nuovo Biomarcatore nel Sangue
Sono diversi, ad oggi, gli studi condotti per individuare precocemente questa malattia e molti di questi hanno come “alleato” speciale dei ricercatori proprio il sangue. Di recente attraverso uno studio incrociato condotto tra le università di Brescia, Pittsburgh e Göteborg, i cui risultati sono stati pubblicati sulla rivista Brain, è stata sviluppata una tecnica per rilevare la cosiddetta BD-Tau, la “Tau derivata dal cervello”: si tratta di un anticorpo speciale che si lega alla proteina stessa e che la rende facilmente individuabile nel sangue.
Il test è stato effettuato su oltre 600 campioni di pazienti in cui la diagnosi era stata confermata dopo il decesso o in cui la malattia era allo stadio iniziale. I ricercatori hanno applicato questo anticorpo per realizzare un test ultrasensibile basato sul sangue per la tau di derivazione cerebrale e lo hanno convalidato in cinque coorti indipendenti di pazienti.
Nei campioni accoppiati la tau cerebrale derivata dal sangue ha mostrato prestazioni diagnostiche equivalenti a quelle della tau totale e della tau cerebrale derivata dal liquor (noto anche come “liquido cerebrospinale”, ossia il fluido che si trova nel sistema nervoso centrale) per separare i partecipanti alla malattia di Alzheimer positivi al biomarcatore dai controlli negativi al biomarcatore.
Questi risultati sono poi stati ulteriormente verificati in due coorti di cliniche della memoria, dove la tau sierica derivata dal cervello ha differenziato la malattia di Alzheimer da una serie di altri disturbi neurodegenerativi, tra cui la degenerazione lobare frontotemporale e i disturbi parkinsoniani atipici. In particolare, la tau plasmatica di derivazione cerebrale è risultata correlata al neurofilamento luminoso solo nella malattia di Alzheimer, ma non nelle altre malattie neurodegenerative.
La tau derivata dal cervello è un nuovo biomarcatore ematico che supera la tau totale plasmatica e, a differenza dei neurofilamenti leggeri, mostra specificità per la neurodegenerazione di tipo Alzheimer.
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Il Ruolo dell'Ubiquitina
Individuare e comprendere i meccanismi con cui i neuroni cercano di «liberarsi» dagli aggregati di proteina tau permetterà di progettare strategie per combattere la forma più diffusa di demenza senile. Il compito dell'ubiquitina è quello di trasportare le proteine danneggiate al proteasoma, un grosso «macchinario» cellulare capace di distruggerle. Nell'Alzheimer, però, il sistema sembra non funzionare a dovere.
Gli aggregati di Tau e ubiquitina si accumulano nei neuroni e arrivano a ostruire il complesso stesso. Per questo lo studio dei due elementi potrebbe tornare utile per mettere a punto una terapia mirata ad aggredire gli aggregati che i neuroni non riescono a smaltire. Una prospettiva che vale la pena di coltivare, sulla base di quanto dimostrato da un gruppo di ricercatori delle Università di Verona e Padova in uno studio pubblicato sulla rivista Angewandte Chemie.
Conoscere gli eventi molecolari che portano alla degenerazione dei neuroni è importante per definire strategie terapeutiche per una malattia ancora priva di una cura. «Siamo partiti dall’evidenza che, nel tessuto patologico, la proteina Tau è legata all’ubiquitina - dichiara Mariapina D’Onofrio, ricercatrice del dipartimento di biotecnologie dell’ateneo scaligero e coordinatrice del lavoro -. Dopodiché ci siamo chiesti se la sua presenza avesse un impatto nella formazione degli aggregati patologici».
Risultato finale: l’ubiquitina ha un ruolo nei processi di neurodegenerazione. Analizzando il complesso con la proteina Tau, si è osservata la tendenza a formare i «grovigli» che impediscono la comunicazione tra i neuroni non è costante, ma varia in base alla posizione in cui l’ubiquitina lega la Tau.
«Comprendere i meccanismi molecolari alla base della degenerazione apre la strada all'individuazione di un possibile coinvolgimento della diversa struttura nell’insorgenza e sviluppo della malattia di Alzheimer - aggiunge D'Onofrio -. Allo studio ha preso parte anche una ricercatrice sostenuta da Fondazione Umberto Veronesi: Francesca Munari, finanziata con un grant nel 2017. È stata lei a mettere nero su bianco i risultati ottenuti in laboratorio. «Sappiamo che la proteina Tau è sottoposta a modifiche chimiche che ne regolano l'attività - afferma la scienziata -. Tuttavia alcune di queste, se presenti in modo anomalo, possono promuovere l'associazione patologica tra diverse macromolecole. Una volta definito come l’ubiquitina altera l'aggregazione della proteina Tau, stiamo lavorando per identificare eventuali cambiamenti nella conformazione del complesso che potrebbero impedirne la rimozione.
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Il Ruolo della Proteina Cypina
Una ricerca guidata dalla Rutgers University rivela implicazioni potenzialmente profonde nel trattamento delle malattie neurodegenerative e delle lesioni cerebrali. Degli scienziati hanno scoperto come una proteina aiuta a mantenere forti connessioni tra cellule cerebrali che sono cruciali per l'apprendimento e la memoria. La loro ricerca, ha svelato un ruolo finora sconosciuto della cypina, una proteina del cervello.
I membri del team di ricerca hanno scoperto che la cypina promuove la presenza di marcature su proteine specifiche delle sinapsi, i piccoli spazi in cui comunicano i neuroni. I ricercatori hanno affermato che l'intuizione ha implicazioni potenzialmente profonde per il trattamento dei disturbi cerebrali.
"La nostra ricerca indica che lo sviluppo di trattamenti o terapie che si concentrano specificamente sulla proteina cypina può aiutare a migliorare le connessioni tra le cellule cerebrali, la memoria e le capacità di pensiero. La Firestein studia la cypina da più di venti anni e il suo ultimo lavoro ha scoperto diversi aspetti importanti di come funziona e perché è significativa per la salute del cervello. Una delle scoperte cruciali è che la cypina aiuta a aggiungere una etichetta speciale alle proteine nelle sinapsi che collegano i neuroni.
Un'altra scoperta importante è che la cypina interagisce con un complesso di proteine, il proteasoma, che è responsabile della scomposizione delle proteine. Quando la cypina si attacca o si lega al proteasoma, rallenta questo processo di scomposizione, portando ad un accumulo di proteine.
La ricerca della Firestein mostra anche che, quando c'è più cypina presente, aumentano i livelli di importanti proteine nelle sinapsi. Queste proteine sono fondamentali per una comunicazione efficace tra i neuroni, potenziando l'apprendimento e la memoria. Inoltre, la cypina aumenta l'attività di un'altra proteina chiamata UBE4A, che contribuisce al processo di marcatura.
Il lavoro evidenzia l'importanza della cypina nel mantenere sana la funzione cerebrale e il suo potenziale come bersaglio per interventi terapeutici. "Anche se questo studio è ciò che chiamiamo 'ricerca di base', alla fine può essere applicato in contesti pratici e clinici", ha affermato la Firestein, che sta già conducendo un lavoro 'traslazionale' in parallelo.
Il ruolo significativo della cypina nel funzionamento delle sinapsi del cervello la rende molto rilevante per il potenziale trattamento delle malattie neurodegenerative e delle lesioni cerebrali traumatiche, ha affermato.
Altre Proteine e Fattori Coinvolti
Eps8 gioca un ruolo cruciale nel funzionamento del cervello e la sua assenza genetica causa deficit di apprendimento e memoria in alcune patologie del sistema nervoso, tra cui l’autismo e il ritardo mentale. “La comunicazione fra le cellule nervose è fondamentale nel funzionamento del cervello”, spiega Michela Matteoli dell’Università di Milano, associata In-Cnr e responsabile del Laboratorio di Farmacologia e Patologia cerebrale di Humanitas, coordinatrice dello studio insieme a Elisabetta Menna dell’In-Cnr.
Lo studio Eps8 controls dendritic spine density and synaptic plasticity through its actin capping activity, pubblicato su Embo Journal, consente ora un importante avanzamento. “La sinapsi solitamente si forma tra il terminale di un assone, che conduce gli impulsi del neurone, e la membrana del dendrite, le fibre che si ramificano dal neurone e trasportano il segnale nervoso, mediante piccole protrusioni chiamate spine dendritiche”, continua Matteoli. “La proteina Eps8 è dunque essenziale nei processi di plasticità sinaptica”, aggiunge Elisabetta Menna. “Tanto che la sua assenza genetica può essere causa di deficit di memoria e apprendimento, associati a difetti morfologici delle sinapsi eccitatorie dell’ippocampo, che appaiono immature e incapaci di aumentare di numero. L’importanza di tale scoperta, che riprende un precedente studio dello stesso gruppo che aveva evidenziato un ruolo della proteina Eps8 nello sviluppo neuronale, è legata alle sue possibili ricadute cliniche.
L’esercizio fisico può migliorare le funzioni cognitive ed è stato collegato ad un aumento dell’espressione del fattore neurotrofico celebrale (BDNF). Tuttavia rimangono sconosciuti i meccanismi molecolari sottostanti che guidano l’aumento dei livelli di questa neurotrofina. Questo studio mostra che i livelli di FNDC5, una proteina che viene prodotta dallo sforzo muscolare e viene scissa e secreta nel sangue, risultano elevati nell’ippocampo dei topi a seguito di esercizio fisico di resistenza.
Introducendo artificialmente questa proteina attraverso il flusso sanguigno nei topi anche in assenza di esercizio fisico, si è dimostrato che essa attiva i geni che promuovono la salute del cervello e che favoriscono la crescita di nuovi neuroni e sinapsi coinvolte nell’apprendimento e nella memoria. Nello specifico l’aumento di FNDC5, induce l’espressione di BDNF e di altri geni neuroprotettivi nel giro dentato dell’ippocampo.
Placche Senili e Proteina Beta-amiloide
Il cervello dei pazienti affetti dalla malattia di Alzheimer è caratterizzato dalla deposizione delle cosiddette placche senili, costituite da aggregati di proteina beta-amiloide che deriva da una proteina precursore, la cui normale funzione è rimasta un enigma per decenni. Ora, un gruppo di scienziati belgi del Centro per la Ricerca sul cervello e sulle malattie neurodegenerative di Leuven (Belgio), ha scoperto che questa proteina precursore dell’amiloide modula la trasmissione dei segnali neuronali legandosi a uno specifico recettore.
Questa evidenza potrebbe avere una implicazione terapeutica: riuscire a modulare questo recettore potrebbe voler dire aiutare nella cura dell’Alzheimer o di altri disturbi cerebrali. Sono passati più di trent'anni da quando è stato scoperto il meccanismo che porta alla produzione della beta-amiloide: la proteina precursore viene processata in modo aberrante e il risultato è che viene tagliata in frammenti più piccoli, uno dei quali è la beta-amiloide.
Ma a cosa serve la proteina in condizioni non patologiche? Seguendo questa domanda i professori Joris de Wit e Bart De Strooper hanno scoperto che una parte della proteina è solubile e in grado di interagire con un recettore presente nelle sinapsi (collegamenti dove i neuroni «si parlano») chiamato Gabrabr1a.
Su questo terreno a dir poco complesso e nebuloso per i non addetti, chiediamo il supporto di Elio Scarpini, responsabile del Centro Alzheimer e sclerosi multipla del Centro Dino Ferrari della Fondazione Irccs Ospedale Maggiore Policlinico di Milano. «La proteina precursore può essere tagliata da enzimi in modo scorretto e dare origine alla beta-amiloide, le famose placche dell’Alzheimer, diventando insolubile. Queste placche si depositano nelle placche senili e portano alla morte i neuroni, le cellule cerebrali, attraverso vari meccanismi, che comprendono l’infiammazione».
Continua il professor Scarpini: «La proteina precursore dell’amiloide non sempre viene tagliata in modo da deporsi sulle placche che uccidono i neuroni, ma ne esiste una forma solubile che interagisce - questa è la scoperta - anche con un recettore a livello delle sinapsi, il Gabrabr1a. Ecco, questa interazione blocca la comunicazione tra le sinapsi dei neuroni».
Un’altra morte, dopotutto.
Interleuchina 33 (IL-33)
Ha del sorprendente un recente studio effettuato dall’Università di Scienze e Tecnologia di Hong Kong in collaborazione con l’Università di Glasgow sul trattamento del morbo di Alzheimer. Il disturbo altro non è che il risultato di una lenta e progressiva disgregazione dei neuroni causata da un eccessivo accumulo di beta-amiloide, protide il cui eccesso è considerato causa della formazione delle placche amiloidi.
Tali cumuli, uniti anche ad un altro tipo di lesione causata dai grovigli neurofibrillari (formati dall’aggregazione di proteine Tau difettose in una massa densa ed insolubile), rende impossibile alle cellule nervose di generare segnali elettrici e sostanze nutritive essenziali.
L’interleuchina 33, questo il nome completo della proteina, è prodotta essenzialmente da svariati tipi di cellule del corpo umano, ed è particolarmente abbondante nel sistema nervoso centrale (SNC) e nel midollo spinale.
In primis sono stati allevati alcuni topi in grado di sviluppare i danni tipici della malattia di Alzheimer. Inoculando, successivamente, un certo quantitativo giornaliero di IL-33 è stata osservata una crescente pulizia delle placche amiloidi tossiche, una diminuzione del tessuto nervoso infiammato e l’attivazione di una sorta di processo di prevenzione.
Quali potrebbero essere i possibili risvolti in ambito clinico? Onde evitare facili entusiasmi occorre comunque sapere che le probabilità di successo, traducendo la sperimentazione da animale ad umana, sono notevolmente basse. Si parla di possibilità attorno all’8%, considerando anche i tanti “falsi positivi” del recente passato e, soprattutto, a causa dell’origine praticamente sconosciuta del morbo negli uomini.
Campanelli d'allarme dell'Alzheimer
- Disorientamento nel tempo e nello spazio: Il malato di Alzheimer può perdere la strada di casa, non sapere dove si trova e come ha fatto a giungere in quel determinato luogo.
- Difficoltà nel pensiero astratto: Per il malato di Alzheimer può essere impossibile riconoscere i numeri o compiere calcoli.
- Diminuzione della capacità di giudizio: Il malato di Alzheimer può vestirsi in modo inappropriato, per esempio con capi invernali in una giornata tipicamente estiva (o viceversa).
- Difficoltà nelle attività quotidiane: Il malato di Alzheimer potrebbe preparare un pasto e non solo dimenticare di servirlo, ma anche scordare di averlo fatto.
- Cambiamenti di umore o di comportamento: Nel malato di Alzheimer sono repentini e senza una ragione apparente.
- Mancanza di iniziativa: Il malato di Alzheimer la perde progressivamente: in molte o in tutte le sue attività.
- Cambiamenti di personalità: Il malato di Alzheimer può cambiare drammaticamente la personalità: da tranquillo diventa irascibile, sospettoso o diffidente.
- La cosa giusta la posto sbagliato: Un malato di Alzheimer può mettere gli oggetti in luoghi davvero singolari, come un ferro da stiro nel congelatore o un orologio da polso nel barattolo dello zucchero e non ricordarsi come siano finiti là.
- Problemi di linguaggio: A tutti può capitare di avere una parola «sulla punta della lingua», ma il malato di Alzheimer può dimenticare parole semplici sostituendole con altre improprie.
- Perdita di memoria: Questa compromette la capacità lavorativa. La dimenticanza frequente o un'inspiegabile confusione mentale possono essere la spia che c'è qualcosa che non va.
Ultime Scoperte e Ricerche
- Udito e cervello: Intervenire presto riduce il rischio demenza. Prendersi cura dell’udito in modo proattivo potrebbe ridurre il rischio di declino cognitivo e demenza negli anziani.
- Alzheimer: L’istruzione non basta, ma può ritardare la malattia. Un cervello attivo è un cervello che sarà in grado di proteggersi meglio dai danni procurati dall’Alzheimer.
- Allenare corpo e mente: Un programma integrato di esercizio fisico e stimolazione cognitiva può rallentare il declino cognitivo.
- Alzheimer, quanto conta la genetica?: Nel 95% dei casi l’Alzheimer non è causato da mutazioni ereditarie, ma la genetica ha comunque un ruolo centrale.
- La demenza digitale esiste?: Le tecnologie digitali risultano invece associate a un ridotto declino cognitivo.