La proteina Spike è diventata un argomento di grande interesse da quando il SARS-CoV-2 ha fatto il suo ingresso nella nostra vita. Ma perché questa proteina è così importante? Quali effetti ha sull’organismo?
Cos'è la Proteina Spike?
La proteina Spike è una glicoproteina situata sulla superficie del SARS-CoV-2 e svolge un ruolo cruciale nel legame con il recettore ACE-2, permettendo al virus di entrare nelle cellule umane. La proteina spike di SARS-CoV-2 è il principale meccanismo che il virus utilizza per infettare le cellule bersaglio; questa proteina è formata da due componenti principali: la subunità S1 e la subunità S2.
La subunità S1 della proteina spike di SARS-CoV-2 è una regione molto flessibile e contiene il meccanismo chiamato RBD (dall’inglese receptor-binding domain, “dominio che lega il recettore”), attraverso il quale il virus è in grado di riconoscere e legare il recettore ACE2, che è la porta di ingresso del virus nelle cellule del nostro organismo. Per via della sua fondamentale importanza nel processo di infezione, la proteina spike di SARS-CoV-2 è uno dei bersagli farmacologici più studiati.
Il nostro sistema immunitario riconosce la proteina Spike e produce anticorpi per neutralizzarla.
Funzioni e Caratteristiche della Proteina Spike
La proteina Spike è una glicoproteina composta da due subunità, S1 e S2, unite da un ponte di-solfuro. Si tratta di un componente chiave del virus SARS-CoV-2, con diverse caratteristiche che ne determinano la pericolosità:
Leggi anche: Infiammazione e PCR: la connessione
- Neurotossina: La Spike ha affinità con il tessuto nervoso, causando processi infiammatori patogenetici a carico dei nervi e del sistema nervoso.
- Antigene di superficie: È la "carta d'identità" del virus, essenziale per il riconoscimento da parte del sistema immunitario.
- Receptor Binding Domain (RBD): Questa regione, presente sulla subunità S1, funge da chiave di accesso per permettere al virus di infettare le cellule umane.
Come Funziona la Proteina Spike?
La Spike attiva una serie di processi fisiopatologici che hanno implicazioni cliniche significative:
- Attivazione della cascata coagulativa
La Spike si comporta come un fattore estrinseco della coagulazione, provocando:
- Trombosi e fenomeni tromboembolici.
- Coinvolgimento dei vasi del microcircolo, come i vasa vasorum e i vasa nervorum, con possibili conseguenze gravi, tra cui:
- Paralisi del nervo ipoglosso (deviazione della lingua).
- Paralisi del nervo vago (arresto cardiaco).
- Tromboembolia polmonare.
- Microischemie encefaliche.
- Sciatalgie.
- Pancreatite, diabete, epatiti, encefaliti e vasculiti (manifestazioni cutanee come porpora e petecchie).
- IgG e IgM, rilevabili attraverso test diagnostici specifici.
Questi test permettono di identificare la presenza della proteina Spike, sia come antigene di superficie virale durante l’infezione da SARS-CoV-2, sia come prodotto di stimolazione delle cellule in seguito alla vaccinazione con mRNA. In sintesi, la proteina Spike rappresenta una sostanza estranea e potenzialmente dannosa per il corpo umano.
Il Ruolo dei Vaccini a mRNA
Abbiamo sentito molto parlare di questi efficaci strumenti di prevenzione nel corso della pandemia di Covid-19. L’assegnazione nel 2023 del premio Nobel per la fisiologia o la medicina a Katalin Karikó e Drew Weissman, che insieme ad altri scienziati hanno permesso lo sviluppo dei primi vaccini a mRNA, ci mostra che la storia di questi vaccini è iniziata molto tempo fa e potrebbe avere ulteriori sviluppi.
“Messaggeri di speranza”: così la rivista Nature Biotecnology ha chiamato i vaccini a mRNA, messi a punto dalle aziende BioNTech/Pfizer e Moderna e approvati per uso d’emergenza contro la pandemia di Covid-19. Si tratta di preparati che verosimilmente segnano l’inizio di una nuova era per l’intera medicina e non solo per la vaccinologia. Dietro questi vaccini c’è una tecnologia innovativa.
Leggi anche: Valori Alti di PCR: Cosa Significa?
A differenza dei vaccini di concezione precedente, non contengono il virus attenuato o inattivato, né le sue proteine purificate, ma soltanto un frammento di mRNA sintetico. Tale frammento contiene le istruzioni utili alle cellule umane per costruire copie di una porzione della cosiddetta proteina “spike”, ossia quella che il virus SARS-Cov-2 usa come una sorta di uncino per agganciarsi alle nostre cellule e penetrarvi per poi moltiplicarsi. Sfruttato il processo con cui le nostre cellule producono le proteine, questi vaccini di nuova generazione riescono a stimolare le difese del nostro sistema immunitario.
Come Funziona l'mRNA nei Vaccini?
Se il DNA che si trova nel nucleo della cellula è una specie di libretto di istruzioni per assemblare le molecole utili a far funzionare il nostro organismo, gli mRNA ne sono i suoi messaggeri. In pratica una molecola di mRNA contiene la ricetta, copiata fedelmente dal DNA, con cui le cellule possono costruire una specifica proteina. L’mRNA è infatti detto messaggero proprio perché veicola le istruzioni copiate dal DNA, nel nucleo, ai ribosomi nel citoplasma.
I ribosomi sono una componente su cui la cellula assembla le nuove proteine nascenti. È qui, dunque, che le informazioni genetiche presenti nel DNA vengono tradotte in quelle straordinarie macchine molecolari che sono le componenti proteiche, per dire, dei muscoli, delle reazioni chimiche e della maggior parte delle funzioni vitali dell’organismo.
Una volta assolto il proprio compito, la molecola di mRNA può essere eliminata e infatti viene degradata da alcuni enzimi. Alla stessa sorte va incontro l’mRNA introdotto con il vaccino.
La molecola di mRNA sintetico che si trova nel vaccino è stata realizzata in laboratorio. Qui è stata anche avvolta in una capsula di lipidi, al fine di permetterne l’ingresso nelle cellule. Una volta penetrato dentro una cellula, istruisce il macchinario di sintesi a produrre copie della proteina spike, che viene assemblata dai ribosomi. Questa è per noi innocua perché è solo una piccola parte del virus, non in grado di provocare la malattia.
Leggi anche: Scopri Klotho
È però sufficiente a innescare la risposta immunitaria: riconoscendo la proteina spike come estranea, il sistema immunitario attiva infatti le opportune difese, tramite la produzione di anticorpi e di cellule T. In altre parole il riconoscimento delle proteine spike fa “scattare l’allarme” in modo che il nostro sistema immunitario, in caso di futuri incontri ravvicinati con il coronavirus, sia già pronto a impedirne l’ingresso nelle cellule.
Come già detto in precedenza, il mRNA sintetico introdotto con il vaccino non rimane a lungo nell’organismo, ma viene degradato poco dopo la vaccinazione, una volta prodotta la proteina spike.
Trent'anni di Ricerca Dietro i Vaccini a mRNA
Dietro questo risultato straordinario - una corsa contro il tempo che, in meno di un anno, ha portato allo sviluppo dei primi vaccini contro SARS-CoV-2 - ci sono almeno trent’anni di ricerche. I primi studi sul possibile uso di molecole di mRNA, per esempio per attivare l’espressione di proteine in cellule di topo e di indurre immunità cellulare, risalgono agli anni Novanta.
A lungo l’eventualità di sviluppare terapie e vaccini a mRNA è stata accompagnata da un diffuso scetticismo. Le cause della perplessità risiedevano sia nelle reazioni infiammatorie che possono essere innescate dall’mRNA stesso, sia nella ben nota instabilità dell’mRNA che viene facilmente degradato dagli enzimi cellulari.
Un primo punto di svolta, come ricorda anche l’editoriale di Nature Biotechnology citato prima, è avvenuto nel 2005, quando Katalin Karikó e Drew Weissman all’Università della Pennsylvania hanno dimostrato la possibilità di inibire la forte reazione immunitaria grazie all’uso di nucleotidi sintetici modificati. I due ricercatori hanno così trovato così una soluzione per quello che costituiva uno dei “talloni di Achille” dell’uso della tecnologia a mRNA.
Katalin Karikó, biochimica di origine ungherese, è la ex vicepresidente di BioNTech e docente da oltre 30 anni presso l’Università della Pennsylvania. Drew Weissman è l’immunologo con cui negli anni Novanta Katalin Karikó ha stretto una proficua collaborazione, grazie alla quale i due ricercatori sono stati in grado di superare alcuni ostacoli all’implementazione di questa nuova biotecnologia. Il professore Weissman al tempo si occupava proprio di studio alle cellule dendritiche che hanno un ruolo chiave nella sorveglianza immunitaria e nell’attivazione della risposta indotta dal vaccino.
Tuttavia c’era ancora da superare il problema della vulnerabilità dell’mRNA alle difese naturali dell’organismo, che potevano distruggere la molecola prima che raggiungesse le cellule bersaglio. Proprio per questo, dopo aver valutato diversi sistemi di rilascio, l’mRNA sintetico nei vaccini contro Covid-19 si trova incapsulato in nanoparticelle lipidiche che ne aumentano la stabilità.
Prospettive Future della Tecnologia a mRNA
L’assegnazione del premio Nobel per fisiologia o la medicina ai due scienziati, nel 2023, è stato il riconoscimento per avere creato una nuova biotecnologia, necessaria allo sviluppo dei vaccini che hanno salvato milioni di vite umane durante la pandemia. Oggi la tecnologia a mRNA è considerata un metodo promettente per lo sviluppo su larga scala, rapido e relativamente economico, sia di vaccini sia di farmaci.
Si punta infatti a creare, attraverso un processo standardizzato, mRNA sintetico per istruire le cellule a produrre quelle proteine che, se mancanti o mal funzionanti, possono causare malattie. Per questo potrebbe essere sufficiente variare di volta in volta la sequenza di mRNA da introdurre nelle cellule per indurle a produrre la proteina desiderata.
Per SARS-CoV-2 i tempi sono stati da record: una volta nota la sequenza genetica del virus, le società Moderna e BioNTech sono riuscite a creare il prototipo del loro vaccino in poche settimane, a cui sono seguite le sperimentazioni in laboratorio e quindi nei volontari umani. È iniziata dunque una nuova era per la produzione di vaccini.
La versatilità di questa tecnologia potrebbe anche permettere di sviluppare altri strumenti all’avanguardia, per esempio per attivare il sistema immunitario contro diverse malattie anche oncologiche, soprattutto. Si spera di riuscire presto a mettere a punto anticorpi per combattere le infezioni, enzimi per curare malattie rare o fattori di crescita per riparare per esempio il tessuto cardiaco danneggiato.
Nell’ambito del progetto Merit (che sta per “Mutanome engineered RNA immunotherapy”), BioNTech sta lavorando per mettere a punto vaccini terapeutici mirati per il trattamento del cancro al seno. Basati sulla tecnologia dell’RNA messaggero, questi vaccini, se funzioneranno, potranno addestrare il sistema immunitario a eliminare le cellule cancerogene.
La Proteina Spike e il Long COVID
L'ormai famigerata condizione del long COVID si presenta con un'ampia gamma di sintomi, dai dolori toracici persistenti alle eruzioni cutanee, dai formicolii alla nebbia cerebrale. I medici possono diagnosticarla parlando con i pazienti della loro esperienza prima e dopo l'infezione iniziale, ma i ricercatori non hanno ancora individuato le cause del disturbo né un possibile trattamento.
Parte della difficoltà risiede nel fatto che non c'è ancora un modo per misurare i segnali biologici delle infezioni da long COVID nell'organismo e avviare il processo di sperimentazione di nuovi trattamenti. In un articolo non ancora sottoposto a peer review ma caricato sul server di preprint medRxiv nel mese di giugno, gli autori hanno riferito di aver rilevato un frammento di SARS-CoV-2 in campioni di sangue di persone affette da long COVID fino a un anno dopo l'infezione iniziale.
Il frammento è una proteina spike, una delle protuberanze di SARS-CoV-2 che conferiscono a questo virus il caratteristico aspetto a corona da cui deriva il suo nome. I ricercatori hanno cercato la proteina spike usando una tecnica progettata per identificare le singole proteine. Hanno aggiunto microsfere rivestite di anticorpi al plasma sanguigno di 37 persone a cui era stato diagnosticato il long COVID. I campioni sono stati prelevati due o più volte nel corso di un anno dall'infezione iniziale da COVID dei pazienti e confrontati con il plasma di un gruppo di controllo di 26 persone completamente guarite dalla malattia.
Le microsfere sono progettate per illuminarsi quando entrano in contatto con la proteina specifica che si lega all'anticorpo presente nel loro rivestimento. La proteina spike intatta trovata nel sangue dei pazienti potrebbe indicare che la colpa del long COVID è delle cellule infette non individuate dal sistema immunitario.
Quando una cellula viene infettata da un virus come SARS-CoV-2, il patogeno crea copie di se stesso all'interno della cellula. Se la cellula muore, esplode, potenzialmente rilasciando nel sangue le proteine spike intatte. Le cellule possono anche rilasciare piccoli pacchetti di proteine e altri materiali, tra cui particelle virali avvolte in uno strato di membrana cellulare. Queste sono note come "vescicole extracellulari" e potrebbero essere un altro modo con cui le proteine spike possono entrare nel flusso sanguigno senza rompersi.
"Normalmente, una volta eliminata l'infezione, non si dovrebbe vedere la proteina spike, perché tutti gli anticorpi prodotti eliminerebbero tutto ciò che entra nel flusso sanguigno", spiega Swank. Invece, suggerisce la ricercatrice, tessuti come quelli dell'intestino e del cervello potrebbero essere un rifugio per SARS-CoV-2 all'interno dell'organismo, impedendo ai pazienti con long COVID di eliminare completamente l’infezione e fungendo da fonte di proteine spike.
"Forse il virus può persistere lì, eludendo in qualche modo il sistema immunitario. Questa ipotesi è in linea con altre prove del fatto che il COVID colpisce più parti del corpo, non i soli polmoni: tre studi hanno trovato SARS-CoV-2 negli organi di pazienti deceduti. "La presenza di proteine virali circolanti può essere utile per identificare quale sottogruppo di pazienti affetti da long COVID possa avere un'eziologia virale persistente" - la versione del long COVID causato dalla presenza continua di SARS-CoV-2 nell'organismo - afferma Akiko Iwasaki, immunologa alla Yale University, che non ha partecipato allo studio.
Queste altre cause potrebbero includere una risposta immunitaria esagerata che porta l'organismo dei pazienti con COVID a sviluppare proteine immunitarie - "autoanticorpi" - che attaccano le proprie cellule nello stesso modo in cui attaccherebbero un intruso, come un virus o un batterio. Questi autoanticorpi sono stati trovati nell’organismo delle persone durante un'infezione iniziale di COVID, così come in alcuni pazienti long COVID. Un'altra possibilità è che un'infezione da COVID renda le persone più sensibili ad altri virus già presenti nell'organismo, come il virus di Epstein-Barr.
Per Swank, la parte più promettente del nuovo studio è che il segnale della proteina spike intatta è stato osservato solo in campioni di persone a cui è stata diagnosticato il long COVID da due a 12 mesi dopo essersi ammalati per la prima volta di COVID e non in pazienti che hanno avuto solo un'infezione iniziale.
"A mio avviso, questo studio, se confermato, potrebbe cambiare le carte in tavola", afferma Michael Peluso, ricercatore biomedico ed esperto di malattie infettive dell'Università della California a San Francisco, che non ha partecipato allo studio. Gli scienziati potrebbero misurare la quantità di un biomarcatore affidabile presente nel sangue di un paziente prima e dopo la somministrazione di farmaci come gli antivirali. Se la quantità di quel biomarcatore diminuisse, ciò potrebbe indicare che il trattamento sta funzionando.
"È stato piuttosto difficile mobilitare le risorse per implementare gli studi di trattamento del long COVID, anche se tutti sono d'accordo sulla loro necessità", afferma Peluso. La strada da percorrere, tuttavia, è ancora lunga. Il preprint è ancora in attesa di peer review e prende in esame solo un piccolo campione di persone affette da long COVID diagnosticate nello stesso ospedale, la maggior parte delle quali era di sesso femminile.
Per confermare i risultati sarà necessario analizzare i campioni di sangue di un gruppo più ampio e rappresentativo di persone affette da long COVID e confrontarli con i campioni di sangue di persone completamente guarite dal COVID, raccolti mesi e anni dopo l'infezione iniziale. "Spero che i loro risultati siano validi", afferma Peluso.
Vaccini anti COVID-19
I vaccini anti COVID-19 proteggono bene dal ricovero per COVID-19 e aiutano a prevenire l’infezione da SARS-CoV-2 (anche asintomatica) e, in misura minore, anche contro le forme gravi di malattia.
A gennaio 2022 è diventata prevalente la variante Omicron. Questo ha portato allo sviluppo di richiami adattate alle nuove varianti.
Effetti Avversi
Gli effetti avversi più comuni dopo la vaccinazione includono febbre, stanchezza, mal di testa, dolori muscolari e articolari, nausea e/o vomito. In rari casi, sono stati segnalati miocardite e pericardite, più spesso nei giovani di sesso maschile, e più spesso dopo la seconda dose rispetto alla prima dose. I dati disponibili indicano che la maggior parte dei casi si risolve.
tags: #proteina #spike #sistema #immunitario