La proteina Spike è diventata un argomento di grande interesse da quando il SARS-CoV-2 ha fatto il suo ingresso nella nostra vita. Ma perché questa proteina è così importante? Quali effetti ha sull’organismo? La proteina Spike è una glicoproteina situata sulla superficie del SARS-CoV-2 e svolge un ruolo cruciale nel legame con il recettore ACE-2, permettendo al virus di entrare nelle cellule umane. Il nostro sistema immunitario riconosce la proteina Spike e produce anticorpi per neutralizzarla.
Vaccini anti-COVID-19 e la Proteina Spike
I vaccini anti COVID-19 (SARS-CoV-2) hanno svolto e svolgono tutt’ora un ruolo fondamentale nel contenimento della pandemia. Esistono diverse tipologie di vaccini:
- Vaccini a mRNA (Comirnaty Pfizer e Spikevax Moderna): contengono una molecola chiamata mRNA che contiene le informazioni per produrre la proteina spike. Quando a una persona viene somministrato uno di questi vaccini, alcune delle sue cellule leggeranno le istruzioni del mRNA e produrranno temporaneamente la proteina spike.
- Vaccini a vettore virale (Vaxzevria AstraZeneca e Jcovden Janssen): utilizzano un virus vettore (adenovirus resi incapaci a replicarsi e quindi innocui), che contiene il materiale genetico che codifica per la stessa Proteina Spike.
- Vaccini a subunità proteica (Nuvaxovid Novavax): utilizzano frammenti proteici del virus.
In quest’ottica, un decisivo contributo all’ottimizzazione della nuova generazione di vaccini giunge da un team di ricerca internazionale a cui partecipano due Unità di Ricerca del Monzino guidate dai Dr. Maurizio Pesce (Ingegneria tissutale cardiovascolare) e Silvia S. “Oltre ad identificare una nuova potenziale funzione trascrizionale della proteina Spike” - affermano Maurizio Pesce e Silvia S. Barbieri - “la comprensione di questi meccanismi potrebbe portare allo sviluppo di un vaccino di nuova generazione per il virus SARS-CoV-2.
Possibili Effetti della Proteina Spike sul Cuore
Un recente studio pubblicato sulla rivista Circulation Research mostra come la proteina spike del SARS-CoV-2 possa danneggiare direttamente le cellule dell’endotelio vascolare. La proteina spike sarebbe infatti in grado di provocare un danno diretto alle pareti dei vasi sanguigni, indipendentemente dall’infettività del virus.
Per scoprirlo, gli autori del lavoro hanno inoculato nei criceti uno pseudovirus, che come suggerisce il nome, assomiglia a un virus (in questo caso esprime una proteina spike), ma non è infettivo perché non contiene materiale genetico virale. I ricercatori hanno osservato, oltre a danni polmonari, anche quelli alle pareti dei vasi sanguigni. Sebbene questi risultati debbano essere confermati in ulteriori studi che utilizzino l’agente infettivo SARS-CoV-2, suggeriscono comunque che la proteina spike abbia un ruolo diretto nella disfunzione endoteliale che conduce ad un’infiammazione.
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I ricercatori hanno inoculato nella trachea di criceti uno pseudovirus che esprime sulla superficie la proteina spike (Pseu-spike). Gli animali infettati hanno manifestato, oltre a danni alveolari polmonari e infiltrazione di cellule mononucleari a livello polmonare, anche un danno all’endotelio vascolare. Successivamente i ricercatori hanno studiato l’azione diretta della proteina spike sulla funzione mitocondriale di cellule endoteliali sane.
Miocardite e Vaccini anti-COVID-19
Qualche tempo fa, alcuni studi su piccoli campioni hanno ipotizzato che le miocarditi insorte in una piccola parte dei vaccinati con i vaccini anti-COVID-19 fossero conseguenti al vaccino. Più recentemente, studi su campioni più grandi ed eseguiti con maggiore accuratezza hanno valutato il fenomeno. Inizialmente la miocardite è stata collegata alla somministrazione del vaccino Pfizer (Comirnaty). Successivamente è stata osservata anche con i vaccini Moderna (Spikevax) e AstraZeneca (Vaxzevria).
Perché si è sentito parlare di più della miocardite da Comirnaty?
Perché questo effetto avverso è stato segnalato, per la prima volta, da ricercatori Israeliani e, in quel Paese, viene utilizzato solo Comirnaty. Inoltre, Comirnaty è il vaccino più utilizzato anche in Italia e nel resto d’Europa, quindi è logico che l’opinione pubblica si concentri di più su questo vaccino.
Frequenza di miocardite
Nel primo grosso lavoro che si è occupato del tema, studiando 2,5 milioni di vaccinati, la frequenza di miocarditi in chi ha fatto 2 dosi di Comirnaty è stata uguale a 20 miocarditi ogni milione di vaccinazioni. Ma se consideriamo solo i giovani di età compresa tra i 16 e i 29 anni, la frequenza sale a 54 miocarditi ogni milione di vaccinazioni. Se poi, in questa popolazione, dividiamo i maschi dalle femmine osserviamo che la frequenza nei maschi è ancora più alta (105 miocarditi ogni milione di vaccinazioni) ed il rischio nelle femmine è ridicolo (3 miocarditi ogni milione di vaccinazioni). Insomma, dopo due vaccinazioni di Comirnaty, l’unico gruppo con un certo rischio di sviluppare miocardite è quello dei giovani maschi (circa 1 miocardite ogni 10000 vaccinazioni). Fortunatamente tre quarti delle miocarditi osservate è di lieve entità.
Un altro studio Israeliano ha valutato la frequenza della miocardite nei giovani maschi e ha dimostrato che il rischio sale con lo scendere dell’età. Infatti negli adolescenti (16-19 anni), la frequenza è uguale a 151 miocarditi ogni milione di vaccinazioni e nei giovani di età compresa tra i 25 e i 29 anni la frequenza è uguale a 70 miocarditi ogni milione di vaccinazioni. Questo secondo studio conferma anche che le miocarditi da vaccino sono molto più frequenti nei maschi piuttosto che nelle femmine.
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Uno studio effettuato in Canada dimostra che i maschi di età compresa tra i 12 e i 17 anni, in seguito a vaccinazione anti-COVID-19, hanno un rischio di sviluppare miocardite superiore del 30% rispetto ai maschi di età compresa tra i 18 e i 24 anni.
Rischio di miocardite con Spikevax
Anche con Spikevax il rischio è molto più alto nei giovani maschi, ma nella popolazione vaccinata con Spikevax la frequenza degli eventi avversi è superiore. Lo stesso studio di prima dimostra che nei maschi di età compresa tra i 18 e i 24 anni, il rischio di miocardite e pericardite è circa 5 volte superiore in chi fa due dosi di Spikevax rispetto a chi fa Comirnaty.
Rischio di miocardite con Vaxzevria
Dopo la somministrazione della prima dose di vaccino, il rischio di miocardite è comparabile tra chi assume Vaxzevria e chi assume Comirnaty o Spikevax. Tuttavia, dopo la seconda dose di vaccino, il rischio di miocardite aumenta di molto in chi riceve Comirnaty e Spikevax, mentre, è interessante notare che si osserva una frequenza bassissima di miocarditi dopo la seconda dose di Vaxzevria.
Perché i vaccini a mRNA (Comirnaty e Spikevax) e quelli basati sull’adenovirus (Vaxzevria) hanno come effetto avverso la miocardite?
È possibile che la miocardite sia determinata dalla proteina Spike di SARS-CoV-2 utilizzata da tutti questi vaccini per promuovere la risposta immunitaria contro il virus. Anche la miocardite che si osserva comunemente durante la COVID-19 potrebbe essere dovuta alla proteina Spike presente sulla superficie di SARS-CoV-2.
Cosa si è visto nei soggetti che hanno ricevuto la prima dose con Comirnaty e la seconda dose con Spikevax?
Quando ad un soggetto vaccinato con Comirnaty è stato dato Spikevax come seconda dose la frequenza di miocarditi/pericarditi è stata ancora superiore (1,5-2 volte) a quella osservata nei soggetti vaccinati con due dosi di Spikevax.
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Miocardite: Sintomi e Guarigione
La miocardite è un’infiammazione del tessuto muscolare del cuore (miocardio). Soprattutto se lieve, la miocardite si manifesta con respiro affannoso (prevalentemente durante l’attività fisica), tosse, stanchezza, frequenza cardiaca aumentata, e qualche extrasistole (cioè sentire uno sfarfallio nel torace, come se il cuore avesse perso un colpo). Può esserci anche mal di testa e diminuzione della lucidità mentale.
Certamente, la maggior parte delle miocarditi che si osservano dopo i vaccini è di lieve entità e si risolve spontaneamente nel giro di alcune settimane. Infatti è rarissimo osservare miocarditi gravi o addirittura fatali.
COVID-19 e Trombosi
Numerose sono le relazioni tra malattie cardiovascolari e COVID-19. La presenza di pregresse patologie cardiovascolari è associata a una maggiore frequenza di esiti avversi nel COVID-19, in particolare proporzionalmente alla gravità, estensione o sintomaticità delle lesioni coronariche. Viceversa, tra i pazienti ospedalizzati, e in generale nei casi più gravi, è comune il riscontro di un’ampia gamma di cardiopatie acute, come aritmie, miocarditi fulminanti, scompenso cardiaco acuto, shock cardiogeno o sindromi coronariche acute (SCA).
Su 533 pazienti ospedalizzati che avevano avuto un evento trombotico, questo era un infarto miocardico acuto in oltre la metà dei casi. Non sorprende che il COVID-19 possa aumentare il rischio di SCA, in quanto noti fattori di rischio di danno cardiaco sono la carenza di ossigeno, conseguente al distress respiratorio, e l’incremento nelle richieste di ossigeno, come avviene nella risposta alle infezioni; tali condizioni provocano un “mismatch” tra apporto e richieste di ossigeno.
L’infiammazione locale e le variazioni emodinamiche possono aumentare il rischio di rottura di una placca aterosclerotica. Un infarto miocardico con sopraslivellamento del tratto ST (STEMI) può essere la prima manifestazione clinica del COVID-19, ma circa un terzo di questi pazienti non hanno una coronaropatia ostruttiva e neanche segni angiografici di rottura di placca. Questo suggerisce il ruolo potenziale della disfunzione endoteliale e dello stato ipercoagulativo.
L’infezione, lo stress emodinamico di una patologia critica acuta, la flogosi (fino alla risposta immune iper-reattiva che si manifesta con lo “storm” citochinico) e la febbre, infatti, favoriscono uno stato protrombotico interferendo anche con le capacità di dissolvere i trombi e possono provocare instabilizzazione e rottura di placca e trombosi, precoce o tardiva, anche a livello di eventuali stent.
A parte le SCA, sono state descritte, sia in reperti anatomo-patologici sia in casistiche cliniche, altre frequenti complicanze trombotiche a livello arterioso (ictus cerebrale, ischemia acuta degli arti, trombosi dell’aorta toracica ed addominale, ischemia mesenterica) e soprattutto venoso (trombosi venose profonde [TVP], trombosi dei seni venosi cerebrali [TSVC], embolia polmonare [EP]).
In una metanalisi di 102 studi su 64 503 pazienti con COVID-19, l’incidenza di tromboembolismo venoso è risultata del 14.7% (intervallo di confidenza [IC] 95% 12.1-17.6%) e quella di eventi trombotici arteriosi del 3.9% (IC 95% 2.0-3.0). Il tasso di tromboembolismo venoso varia, secondo altri studi, dal 25% al 69%.
La coagulopatia indotta da COVID-19 è differente dalla quella indotta dalla sepsi, comportando estensiva trombosi micro- e macrovascolare e insufficienza d’organo. È stato quindi ipotizzato che l’infezione da SARS-CoV-2 induce la perdita del normale stato tromboprotettivo dell’endotelio, nonché una immunotrombosi, in cui neutrofili e monociti attivati interagiscono con le piastrine e la cascata coagulativa, portando alla formazione di trombi nei vasi grandi e piccoli.
Nel COVID-19 anche la trombocitopenia è frequente ed è associata a prognosi peggiore. Una metanalisi ha mostrato che la maggior parte dei casi severi di COVID-19 si associa a un significativo decremento nella conta piastrinica, fino a circa 10 000. La patogenesi della piastrinopenia è probabilmente correlata all’iperattivazione delle piastrine da parte del complemento attraverso la generazione di microparticelle procoagulanti e l’inserzione di C5b-9 in quantità litica sulle piastrine in assenza di regolatori del complemento.
Vaccini anti-COVID-19 ed Eventi Trombotici
Vaccines, coding for the spike protein, are the primary measure for preventing COVID-19. However, some unexpected thrombotic events at unusual sites, most frequently the cerebral venous and splanchnic districts, with associated thrombocytopenia, have emerged in subjects who received adenovirus-based vaccines, especially in fertile women. This clinical entity has been rapidly recognized as a new syndrome, named vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia, probably caused by cross-reacting antiplatelet factor 4 antibodies activating platelets. This prompted the regulatory agencies of various countries to restrict the use of adenovirus-based vaccines to specific age groups. The prevailing opinion of most experts, however, is that the risk of developing COVID-19 disease, including thrombosis, clearly outweighs this potential extremely low risk.
Conclusioni
I vaccini anti-COVID-19 hanno salvato la vita di milioni di persone in tutto il mondo. Infatti, l’effetto più importante dei vaccini anti-COVID-19 è quello di impedire al virus di determinare una malattia così grave da richiedere il ricovero e, come sappiamo, non tutti i pazienti ricoverati ce la fanno a sopravvivere. Inoltre, non dobbiamo dimenticare che anche la COVID-19 causa la miocardite, con una frequenza ancora maggiore di quella osservata nei soggetti vaccinati.
Come per tutti i vaccini, l'EMA continuerà a monitorare la sicurezza e l'efficacia dei vaccini e a fornire al pubblico le informazioni più aggiornate, in particolare man mano che verranno vaccinati adolescenti e giovani adulti e somministrate le seconde dosi.