La proliferazione di studi osservazionali di buona qualità sui possibili effetti avversi della vaccinazione anti-COVID ha aumentato notevolmente le nostre conoscenze, non solo in tema di miocardite e pericardite, ma anche, più recentemente, di ipertensione arteriosa.
Ipertensione e Vaccinazione Anti-COVID
Secondo alcuni recenti studi, l’incidenza di un significativo incremento pressorio dopo vaccinazione sarebbe intorno al 3,2% di tutte le vaccinazioni (IC 95%: 1.62-6.21). L’incidenza di serie urgenze ipertensive o ipertensione in stadio III sembra essere intorno allo 0,6%.
Come è noto, la ‘spike protein’ del virus Sars-CoV-2, la cui sintesi viene indotta dai vaccini, si lega ai recettori ACE2, inducendo una loro migrazione verso l’interno della cellula. Ne conseguirebbe una carenza di attività ACE2 sulle superfici cellulari e pertanto una relativa carenza di angiotensina con relativo eccesso di angiotensina II, che potrebbe essere responsabile, almeno in parte, anche dei rialzi pressori.
Studi sull'Incremento Pressorio Post-Vaccinazione
In una Research Letter pubblicata su Hypertension, Meylan e coll. hanno descritto per la prima volta una serie di 9 pazienti, 8 dei quali affetti da ipertensione arteriosa ben controllata dal trattamento, sottoposti a vaccinazione con Pfizer (Comirnaty) o Moderna (Spikevax). Nelle ore o giorni successivi alla vaccinazione, la pressione arteriosa è aumentata in modo variabile da individuo a individuo, fino a livelli di 220 mmHg per la sistolica, e fino a 115 mmHg per la diastolica.
Successivamente, sono stati pubblicati i risultati relativi a 287 soggetti sottoposti a vaccinazione anti-COVID-19, nei quali la pressione arteriosa è stata misurata all’interno di un intervallo compreso tra i 15 minuti prima e 15 minuti dopo la vaccinazione. Ovviamente, questi risultati non escludono la possibilità che l’incremento pressorio riportato possa essere imputabile a fattori emotivi legati alla vaccinazione.
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Complessivamente, abbiamo analizzato 113 soggetti di età media 43 anni (73% donne) con una storia di ipertensione arteriosa nel 18% dei casi. Un incremento significativo dei valori pressori sistolici è stato osservato in 6 soggetti (5.3%). In 4 soggetti è stato necessario modificare al rialzo la terapia antipertensiva. Due soggetti hanno mostrato un analogo incremento dei valori di pressione arteriosa anche dopo la seconda dose di vaccino.
Karla Lehmann ha analizzato il database EudraVigilance dell’EMA. Un incremento acuto dei valori di pressione arteriosa (‘crisi ipertensiva’) era comunque presente in ben 6130 segnalazioni, pari al 2.9% di tutte le somministrazioni del vaccino Pfizer, con ben 29 decessi (0,47%) tra i soggetti per i quali era partita la segnalazione di crisi ipertensiva.
Abbiamo recentemente completato una meta-analisi di studi osservazionali, pubblicati su riviste ‘peer-review’ entro il 22 Febbraio 2022 e senza limitazioni di lingua, che hanno riportato un incremento pressorio clinicamente importante come evento potenzialmente avverso del vaccino anti-COVID. Dopo esclusione dei due studi ‘outliers’ in entrambe le direzioni, l’incidenza di importante incremento pressorio dopo vaccinazione è risultata del 3,2% (intervallo di confidenza al 95%: 1.62-6.21).
Miocardite, Pericardite e Vaccinazione Anti-COVID
Già le prime segnalazioni comparse in letteratura sulle miopericarditi come possibili effetti indesiderati della vaccinazione anti-COVID avevano mostrato la rarità e la sostanziale benignità del fenomeno. I pazienti presentano generalmente dolore toracico, di solito insorgente qualche giorno dopo l’inoculazione della seconda dose di vaccino a mRNA, sopraslivellamento ST, aumento dei livelli di troponina sierica, proteina C-reattiva e peptide natriuretico atriale.
Circa 884.000 soggetti vaccinati (‘casi’) sono stati messi a confronto con circa 884.000 soggetti non vaccinati (‘controlli’) omogenei per età, sesso, stato socioeconomico, etc). Inoltre, circa 173.000 soggetti positivi al COVID (‘casi’) sono stati messi a confronto con circa 173.000 soggetti negativi (‘controlli’). Si sono verificati solo 3 casi di miocardite (e 1 solo caso di pericardite) in più su 100.000 soggetti tra i vaccinati rispetto ai non vaccinati (entrambi i gruppi negativi al COVID), così come 11 casi di miocardite ed 11 di pericardite in più tra i positivi al COVID rispetto ai negativi al COVID (entrambi i gruppi non vaccinati).
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Un’altra analisi dei dati Israeliani ha esaminato 54 casi di miocardite su 2,5 milioni di soggetti seguiti per 42 giorni complessivi. L’incidenza globale di miocardite (aggiudicata da cardiologi secondo criteri standard) è stata di 2,1 per 100.000 (4,2 nei maschi; 0,2 nelle femmine). In particolare, è stata pari a 5,5 casi per 100.000 tra i 16 e i 29 anni ed a 1,1 casi per 100.000 dai 30 anni in su.
Va citato il database VAERS (Vaccine Adverse Event Reporting System), che ha raccolto, negli USA, segnalazioni su 354.100.845 vaccinazioni totali in soggetti di età >12 anni vaccinati con Pfizer-BioNTech o mRNA-1273 Moderna. Ci sono stati 1626 casi aggiudicati di miocardite (0,8 per 100.000) secondo criteri ‘Center for Disease Control’.
Ad esempio, 23.122.522 soggetti vaccinati con Pfizer (BNT162b2), mRNA-1273 (Moderna) e AZD1222 (Astra-Zeneca) in Danimarca, Svezia, Norvegia e Finlandia sono stati seguiti per 28 giorni di follow-up complessivi (dopo 1° e 2° dose). Ben 4.308.454 soggetti non vaccinati hanno rappresentato il gruppo di controllo. Vi sono state 1077 miocarditi totali. Anche questo studio ha confermato un lieve eccesso di incidenza di miocarditi tra i vaccinati rispetto ai non vaccinati (4-7 eventi in eccesso su 100.000 vaccinazioni con il vaccino Pfizer, e 9-28 eventi in eccesso con il vaccino Moderna).
Una recentissima meta-analisi pubblicata sul Lancet Respiratory Medicine, relativa a 22 studi per un totale di 405.272.721 dosi di vaccino, ha mostrato: 1) Un’incidenza di mio-pericardite tendenzialmente più bassa con i vaccini COVID rispetto ai vaccini non-COVID (1,6 versus 5,6 casi/100.000; p=n.s.); 2) Un’incidenza di mio-pericardite significativamente più alta con i vaccini mRNA rispetto ai vaccini non mRNA (2,26 Vs.
Vantaggi della Vaccinazione
I vantaggi della vaccinazione sulla non vaccinazione in termini di ospedalizzazioni prevenute e di gravi complicanze del COVID-19 restano fuori discussione. Nella fascia di età più a rischio di miocardite da vaccino (12-29 anni), per ogni 100.000 vaccinati, a fronte di circa 4 casi in più di miocardite abbiamo 56 ospedalizzazione in meno, 13,8 ammissioni in terapia intensiva in meno e 0,6 decessi in meno.
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Non dobbiamo dimenticare di mettere a confronto diversi gruppi di soggetti (vaccinati contro non vaccinati, COVID contro non COVID) prima di trarre conclusioni sulla possibile associazione tra vaccinazione COVID e miocardite. Il tasso di miocardite in soggetti non affetti da COVID e non vaccinati non è zero, ma è pari a circa 0,33 casi per milione per giorno (98 casi su 296.377.727 giorni-persona), contro 0,78 casi per milione per giorno nei vaccinati (117 casi per 149.786.065 giorni-persona).
Ciò equivale ad un aumento di 2,35 volte del rischio di miocardite in associazione con la vaccinazione (Rate Ratio 2,45 (1,10-5,02)), ma con tasso di miocardite nel gruppo di confronto (non vaccinati) non pari a zero. Per semplificare il concetto: non è detto che il riscontro di una miocardite in un soggetto affetto da COVID, ovvero che si sia appena vaccinato, rappresenti la dimostrazione sicura che la miocardite sia causata dal COVID o dalla vaccinazione.
ORCHESTRA e la Ricerca sul COVID-19
ORCHESTRA, un grande progetto di ricerca europeo e internazionale sul Covid-19 finanziato dall’UE, presenterà diversi suoi risultati durante il Congresso Europeo di Microbiologia Clinica e Malattie Infettive (ECCMID), che si terrà a Barcellona dal 27 al 30 aprile 2024.
“Per il nostro team, partecipare all’ECCMID è fondamentale per instaurare nuove collaborazioni - afferma Evelina Tacconelli, coordinatrice del progetto ORCHESTRA - Quest’anno ORCHESTRA ha il privilegio di contribuire con 13 diversi output di ricerca all’agenda della conferenza, concentrandosi su una varietà di argomenti.
“La nostra ricerca ha esaminato come il virus sia mutato nel corso di due anni, concentrando l’attenzione su aree del codice genetico del virus che hanno subito numerose modifiche. Abbiamo notato che i tassi di mutazione variavano tra diverse parti del virus e tra varianti, come Delta e Omicron - spiega Mathias Smet dell’Università di Anversa in Belgio, riferendosi al poster sulla Prevalenza delle quasi-specie e l’evoluzione delle mutazioni nelle varianti del SARS-CoV-2 nelle coorti europee di Covid-19 - Abbiamo trovato molte di queste importanti mutazioni nella proteina Spike, che è la parte del virus che facilita l’ingresso nelle nostre cellule ed è un obiettivo principale per vaccini e trattamenti. Conoscere le aree dove queste mutazioni tendono a verificarsi può aiutare gli scienziati a concentrarsi sulle zone più critiche nella progettazione di nuovi farmaci o vaccini.
“Questa diversità, inclusa la presenza di varianti meno comuni, potrebbe influenzare l’efficacia dei trattamenti e dei vaccini. Pertanto, è essenziale che gli studi scientifici includano queste variazioni per ottenere un quadro completo dell’evoluzione del virus. Man mano che il virus cambia, anche i nostri approcci per affrontarlo, inclusi le strategie di salute pubblica, lo sviluppo di vaccini e i trattamenti, devono adattarsi.
Katharina Appel, ricercatrice associata presso l’Università di Colonia, spiega: “la maggior parte dei punteggi non ha soddisfatto in modo consistente gli standard di qualità necessari e non può essere considerata sicura, come dimostrato nel nostro studio di validazione. Riguardo alla PCS, la variabilità nelle sue manifestazioni cliniche e la gravità rendono difficile la creazione di punteggi prognostici precisi partendo dai dati della fase acuta.
Anna Gorska dell’Università di Verona descrive come i sintomi della PCS possano cambiare nel tempo. “Riteniamo che i sintomi della PCS derivino da vari fenotipi nascosti, ciascuno collegato a diverse ragioni biologiche - dice Gorska - Ad esempio, essere anziani, necessitare di terapia con ossigeno e l’obesità sono collegati al cosiddetto tipo respiratorio della PCS; la nostra analisi ha suggerito che i fattori di rischio influenzano principalmente il tipo di sintomi osservati all’inizio, e non i cambiamenti tra i tipi successivamente. Questo supporta la nostra convinzione che il tipo di PCS sia stabilito durante la fase iniziale, acuta della malattia”.
“Durante l’infezione acuta, è stata osservata una riduzione dei linfociti, delle piastrine e dei valori di albumina, mentre sono aumentati il lattato deidrogenasi, la proteina C-reattiva, la pro calcitonina, la ferritina, il fibrinogeno, il glucosio e i test di funzionalità epatica. Dopo l’infezione acuta, questi valori si normalizzano. È interessante notare che diverse di queste alterazioni sono associate allo sviluppo della PCS.
ORCHESTRA è una delle piattaforme di coorte più grandi e complete al mondo che prende in considerazione diverse popolazioni a rischio, inclusi coloro che vivono con l’HIV.
“Ma anche se il vaccino non viene aggiornato per nuove varianti, una dose di richiamo aumenta i livelli di anticorpi indipendentemente dal loro conteggio CD4 prima della vaccinazione”, riporta Anna Maria Azzini dell’Università di Verona. “Se è vero che la vaccinazione e i richiami potrebbero non prevenire completamente l’infezione, aiutano a prevenire la forma di malattia grave”.
“Le significative variazioni nella diversità microbica associate alla gravità del Covid-19 osservate nel nostro studio rivelano un profondo intreccio tra il microbiota intestinale e la progressione della malattia - spiega Fabbrini - Le persone con Covid-19 grave mostrano disbiosi, caratterizzata da una ridotta varietà nel microbiota intestinale. Questa riduzione della varietà può portare a una funzione immunitaria compromessa, ad un’accresciuta infiammazione e all’alterazione del metabolismo, tutti fattori che possono contribuire alla gravità della malattia.
“Le connessioni identificate tra la composizione del microbiota intestinale durante il Covid-19 acuto lieve e lo sviluppo della sindrome post-COVID suggeriscono una disbiosi più pronunciata, favorendo patogeni opportunisti come i membri della famiglia batterica Enterobacteriaceae e i generi Streptococcus e Coprobacillus - afferma Marco Fabbrini - Nello specifico, un livello più alto di Coprobacillus nelle fasi successive dell’infezione, che dura più di tre settimane, è stato positivamente associato allo sviluppo della PCS a 6 e 12 mesi post-infezione. Questa ricerca apre nuove vie per potenziali interventi terapeutici mirati al microbiota intestinale per mitigare gli impatti del Covid-19, specialmente la sindrome post-COVID.
“Proponiamo interventi che potrebbero essere gestiti dai medici di base ed essere facilmente accessibili al pubblico. In questo contesto, gli interventi mirati al microbiota potrebbero concentrarsi sul mantenimento di uno stato di salute attraverso probiotici e prebiotici. Questi interventi mirano a sostenere la popolazione di batteri fermentanti le fibre nel nostro intestino, che abbiamo riscontrato essere ridotta durante la fase acuta del Covid-19.
“Questo consiglio include rappresentanti della Commissione Europea, gli stakeholder, organizzazioni di pazienti e i principali investigatori dei progetti di ricerca basati su coorti in corso in Europa, inizialmente focalizzati sul Covid-19. Stiamo ora espandendo il nostro campo d’azione per includere altre malattie infettive significative, come il vaiolo delle scimmie e le malattie sessualmente trasmissibili, e prevediamo di estendere i nostri sforzi ad ulteriori malattie infettive. L’obiettivo è creare un quadro in cui possano essere prese decisioni chiave sulla ricerca durante i periodi di pandemia, per restare sempre preparati.
Proteina Spike Libera e Miocardite
La presenza persistente ad alti livelli della proteina Spike libera nel plasma risulta essere all’origine delle rare miocarditi finora osservate nella fascia d’età compresa fra 12 e 21 anni in seguito alla vaccinazione anti Covid-19 con i vaccini a Rna messaggero (mRna): lo indica la ricerca pubblicata sulla rivista Circulation e condotta da Harvard Medical School e Istituti Wyss, di Università di Harvard e Massachusetts Institute of Technology (Mit).
Il fenomeno è molto raro, tanto che si stima che i casi nella fascia d’età considerata nella ricerca siano 18 su un milione, ed è per questo che lo studio è stato condotto su un piccolo numero di casi, 16, nel periodo compreso fra il gennaio 2021 e febbraio 2022.
Gli autori della ricerca, coordinata da Lael M. Yonker del Massachusetts General Hospital, osservano che “comprendere i meccanismi immunopatologici associati alle miocarditi post-vaccino aiuterà a migliorare lo sviluppo di futuri vaccini contro le malattie da coronavirus” e rilevano che “i risultati non alterano il rapporto rischi-benefici, che resta decisamente a favore dell’efficacia della vaccinazione nel prevenire le forme gravi di Covid-19”.
I 16 giovani sui quali è stata condotta la ricerca, 13 dei quali maschi, avevano un’età media di 16 anni e su tutti è stata condotta un’immunoprofilazione. Per ognuno di essi, come per i 46 coetanei sani sono stati analizzati i valori relativi a citochine, anticorpi contro la proteina Spike del virus SarsCoV2, al dosaggio della proteina Spike nel plasma e al dosaggio dei linfociti T.
"Questo significa che la proteina non è legata agli anticorpi neutralizzanti che circolano nel sangue, che nei bambini e nei giovani adulti non si sono formati dopo la prima dose", osserva il virologo Francesco Broccolo, dell’Università del Salento. "Negli adulti che hanno fatto la seconda dose del vaccino - prosegue l’esperto - la risposta immunitaria è più forte e gli anticorpi riescono a legare la proteina S mentre nei bambini che sviluppano la miocardite la proteina spike resta libera senza legarsi agli anticorpi neurealizzanti". Da studi in vitro precedentemente pubblicati sembrerebbe che sia proprio la proteina S libera a danneggiare i periciti cardiaci e l'endotelio attivando l'infiammazione che sta alla base della miocardite".