Le proteine del complemento sono componenti dell’omonimo sistema che supporta l’organismo nelle risposte immunitarie e infiammatorie. Il sistema è composto da oltre 60 proteine, ma solo una trentina di queste circolano nel sangue.
Le proteine del complemento sono normalmente presenti nel torrente circolatorio, dove, sotto forma di precursori inattivi, costituiscono circa il 10% delle globuline. Il complemento fa parte dei meccanismi di difesa dell'immunità innata.
Lo scopo fondamentale di questo sistema è quello di proteggere l'organismo, attraverso la rimozione degli agenti patogeni (specialmente i batteri), interagendo con gli immunocomplessi e/o facilitando la loro distruzione da parte di altri sistemi biologici, sierici o cellulari. Tuttavia, il complemento può agire anche in assenza di una componente anticorpale.
Funzioni del Sistema del Complemento
Il sistema del complemento è parte del sistema immunitario innato, ossia il sistema di difesa del nostro organismo che produce una risposta immunitaria a fronte dell’esposizione ad un agente estraneo. Questo sistema è quindi aspecifico e non mantiene memoria degli agenti con i quali è entrato in contatto.
Le proteine del complemento cooperano con il sistema immunitario per eliminare agenti estranei che penetrano nel nostro organismo. Il sistema del complemento è un insieme di proteine che circolano nel sangue e agiscono come mediatori della risposta infiammatoria (specialmente nella distruzione di agenti estranei come batteri e virus), ed è parte del sistema immunitario innato del corpo. Non richiede una precedente esposizione a microrganismi o sostanze estranee (come accade per gli anticorpi) e non conserva memoria di contatti precedenti.
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Il sistema complemento si è evoluto per riconoscere complessi antigene anticorpo (immunocomplessi) e alcune strutture e polisaccaridi (zuccheri complessi) che si trovano sulle membrane di microrganismi ed altre cellule estranee. Appena viene iniziata l’attivazione del complemento, le proteine del complemento sono attivate in sequenza secondo due diverse vie, quella classica o quella alternativa, che terminano nella formazione del complesso di attacco della membrana (MAC).
In tutte e tre le vie, l'evento centrale dell'attivazione del complemento è la proteolisi (clivaggio) della proteina C3. Sono nove le principali proteine del sistema del complemento e vanno da C1 a C9. Le nove principali proteine del complemento sono contraddistinte dalla lettera C e dai numeri che vanno da 1 a 9 (C1, C2 ….. C9). Esse sono affiancate e regolate da numerose sottocomponenti (es. C3a, C3b, C4a, C4b ecc.) e inibitori (es. la formazione del complesso di attacco alla membrana (MAC), che si lega alla superficie di tutti i microorganismi o cellule anomale che sono state avviate alla distruzione.
Meccanismi di Azione del Complemento
- I microrganismi vengono uccisi grazie all’azione del complesso di attacco della membrana (MAC). Questo si forma dalle proteine attivate del complemento C5 e C9 ed agisce creando una lesione nella membrana microbica e causando la lisi (rottura) della cellula. Per prima cosa il MAC si lega all’agente estraneo causando la distruzione della cellula per lisi. Un componente importante del sistema complemento, tuttavia, è rappresentato dal complesso di attacco alla membrana (MAC). Un MAC viene assemblato sulla superficie dei microrganismi e delle cellule anomale destinate alla distruzione (lisi).
- Aumenta la permeabilità dei vasi sanguigni, permettendo ai globuli bianchi di passare dal sangue ai tessuti.
- I globuli bianchi sono attirati verso la regione interessata dal problema.
- Viene stimolata la fagocitosi (processo in cui i microrganismi vengono inglobati e uccisi dai macrofagi e dai neutrofili).
- Aumenta la solubilità degli immunocomplessi e ne facilita lo smaltimento.
Il coinvolgimento sequenziale del sistema del complemento richiede numerosi meccanismi di regolazione, in modo da offrire una risposta proporzionata ai diversi agenti patogeni. Esiste quindi un delicato equilibrio tra la funzione protettiva e l’iperattività, che può portare allo sviluppo di un’ampia varietà di patologie infiammatorie e degenerative, quando viene a mancare.
Esame del Complemento: Quando e Perché Viene Richiesto
L’esame ematico serve a misurare la concentrazione di queste proteine e la loro eventuale attività, allo scopo di verificare che il sistema funzioni correttamente. L’esame del complemento misura la concentrazione ematica delle proteine coinvolte in queste reazioni. La valutazione laboratoristica di tali componenti permette di misurarne la concentrazione nel circolo ematico, oltre a verificarne la funzionalità. Quest'esame consente di stabilire, quindi, se sono presenti carenze o anomalie delle proteine del complemento o della loro attività, tali da favorire l'insorgere di infezioni o aumentare le reazioni autoimmuni (cioè rivolte erroneamente contro lo stesso organismo).
L’esame del complemento può essere richiesto in presenza di infiammazione o edema non altrimenti spiegabile, o di sintomi di una malattia autoimmune come il lupus eritematoso. Può essere richiesto anche nel caso in cui il medico sospetti una malattia correlata agli immunocomplessi e voglia valutare lo stato del sistema complemento.
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Può essere usata anche per diagnosticare e monitorare l’attività di malattie autoimmuni acute o croniche come il lupus eritematoso sistemico (SLE). La valutazione del complemento può essere richiesta per risalire alla causa di infezioni batteriche ricorrenti, angioedema (che causa edema, gonfiore e orticaria), o infiammazioni.
Le componenti del complemento misurate più frequentemente sono C3 e C4. Le proteine misurate più frequentemente sono le frazioni C3 e C4. I livelli di C3 e C4 sono richiesti più frequentemente ma gli altri, come C1, possono essere richiesti se si sospettano altre carenze. Se il medico sospetta una carenza non rilevabile dal dosaggio di C3 e C4 viene richiesta l’attività totale del complemento (CH50 o CH100). CH50 misura la funzione della via classica del complemento, C1 - C9.
Interpretazione dei Risultati
I livelli del complemento possono essere più bassi a causa di una carenza ereditaria (relativamente rara), o di un aumentato consumo. La carenza ereditaria di una delle proteine del complemento porta a frequenti infezioni batteriche o malattie autoimmuni.
I valori del complemento sono aumentati tipicamente in corso di infiammazione cronica o acuta (C3 e C4 si comportano come le proteine "di fase acuta"). I livelli delle proteine del complemento risultano aumentati, insieme con quelli di altre proteine non correlate, dette della fase acuta, durante un’infiammazione acuta o cronica. Questi livelli generalmente tornano normali quando l’infiammazione si risolve. In presenza di infiammazione ed il loro aumento precede di solito quello di altri marcatori come, ad es.
Per quanto riguarda, nello specifico, i livelli delle frazioni C3 e C4, entrambi tendono a diminuire in presenza di lupus.
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Livelli alterati delle proteine del complemento non dicono cosa non va, indicano solamente che la malattia coinvolge il sistema immunitario.
Nota: l'intervallo di riferimento dell'esame può cambiare in base alla strumentazione in uso nel laboratorio analisi. Per questo motivo, è preferibile consultare i range riportati direttamente sul referto.
Tabella dei Valori di Riferimento (Esempio)
| Frazione del Complemento | Valori di Riferimento |
|---|---|
| C3 | [Valore di riferimento C3] |
| C4 | [Valore di riferimento C4] |
I valori di riferimento degli esami di laboratorio possono variare a seconda della metodologia di analisi dei campioni, quelli indicati in questa scheda hanno uno scopo puramente informativo.
Il Complemento e le Malattie Autoimmuni
Numerosi studi hanno portato all’evidenza un significativo coinvolgimento nella patogenesi delle malattie neurologiche a carattere autoimmune del sistema del complemento. Tale coinvolgimento si può comprendere considerando le attuali conoscenze su questa componente sofisticata ed evolutivamente antica del sistema immunitario innato.
Esistono infatti evidenze significative del coinvolgimento del sistema del complemento nella patogenesi di una varietà di malattie a carattere autoimmunitario che colpiscono il sistema nervoso, tra cui i disturbi dello spettro della neuromielite ottica (NMOSD), la miastenia grave, la sclerosi multipla e la sindrome di Guillain-Barré.
Di particolare rilevanza è il coinvolgimento del sistema del complemento nella miastenia grave e nei NMOSD. La miastenia grave si caratterizza per un’alterazione della trasmissione sinaptica in corrispondenza delle giunzioni neuromuscolari, a causa di meccanismi riconducibili ad anticorpi che riconoscono come non-self i recettori nicotinici dell’acetilcolina (AChR), espressi a livello della fibra muscolare.
Ad oggi si conoscono 3 meccanismi che determinano l’alterazione della trasmissione sinaptica, di cui il principale è l’attivazione del complemento, con conseguente formazione del complesso di attacco alla membrana (MAC) e distruzione localizzata della membrana postsinaptica. Questo porta ad un’alterata morfologia della membrana postsinaptica della giunzione neuromuscolare (NMJ) e alla progressiva perdita della funzione muscolare.
Nel caso della fisiopatologia dei NMOSD, è cruciale la citotossicità dipendente dal complemento, mediata dagli anticorpi IgG anti-acquaporina 4 (AQP4-IgG), che entrano nel sistema nervoso centrale per transcitosi endoteliale o grazie a un aumento della permeabilità della barriera emato-encefalica. Il complesso anticorpo-AQP4 attiva il complemento, che da un lato intensifica lo stato infiammatorio e dall’altro porta alla formazione del MAC nelle membrane degli astrociti, che muoiono.