MHC è una sigla che sta per Complesso Maggiore di Istocompatibilità, un insieme di proteine codificate da un'ampia regione del genoma dei vertebrati. Queste proteine sono essenziali per la capacità di difesa immunitaria.
Le proteine MHC sono espresse sulla superficie cellulare, dove legano frammenti di antigeni (peptidi immunogenici) in specifiche ‘tasche’. Gli antigeni così legati sono riconosciuti dal recettore T per l’antigene (TCR, T-cell receptor) presente sulla superficie dei linfociti T.
Tutte le cellule dell’organismo (eccetto i neuroni del sistema nervoso centrale, i globuli rossi e alcune cellule della linea germinale) esprimono proteine MHC di classe I, mentre solo alcune cellule che svolgono la funzione di presentare l’antigene ai linfociti T (APC, Antigen presenting cells), ovvero cellule dendritiche, macrofagi e linfociti B, e i linfociti T attivati esprimono proteine MHC di classe II.
I linfociti T CD8+, spesso a funzione citotossica (CTL, Cytotoxic T lymphocytes), riconoscono proteine MHC di classe I caricate di peptidi dell’agente microbico infettante, mentre i linfociti T CD4+ esercitano la stessa funzione relativamente a peptidi associati a molecole MHC di classe II.
Una diversità strutturale tra MHC di classe I e II è che la stabilità in membrana delle prime è garantita dalla coespressione di una proteina non codificata da geni MHC, nota come β2 microglobulina (la delezione o mutazione produce molecole MHC di classe I instabili e incapaci di servire alla funzione preposta di presentazione antigenica), mentre le molecole di classe II sono composte da una catena α e una β che assumono spazialmente una configurazione simile a quella del compleso MHC di classe I e β2 microglobulina.
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La regione codificante per molecole MHC di classe I specifica anche molecole importanti nel trasporto e caricamento dei peptidi sulle stesse proteine, quali la proteina TAP (Transporter associated with antigen processing).
Similmente, la regione deputata alla sintesi di proteine MHC di classe II codifica per proteine deputate al caricamento di peptidi a livello lisosomiale.
Viene inoltre riconosciuta una regione definita MHC di classe III codificante per varie molecole immunologiche (la citochina tumor necrosis factor-a, e proteine del Sistema del complemento) che non hanno una funzione diretta nel riconoscimento linfocitario dell’antigene.
Il principio del riconoscimento da parte dei linfociti T di peptidi espressi da proteine MHC di classe I o II è simile, se non per il fatto che la tasca in cui questi sono riconosciuti dalle cellule T è più corta nelle molecole di classe I (in cui s’inseriscono peptidi tipicamente di 8-12 aminoacidi) rispetto a quella della classe II (che accoglie peptidi di ca. 20 aminoacidi).
Come già accennato, il meccanismo di caricamento dei peptidi immunogenici è diverso per le due classi di MHC, in quanto i peptidi caricati sulle molecole di classe I derivano dalla cosiddetta via endogena, ovvero derivano dalla degradazione delle proteine microbiche da parte del proteasoma (una complessa struttura multienzimatica deputata alla triturazione di proteine sia endogene che esogene), mentre quelli destinati alle molecole di classe II derivano da degradazione lisosomiale a seguito dell’ingestione dell’agente microbico in vacuoli endosomiali (via esogena).
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Un aspetto importante nella fisiologia delle proteine MHC è che le loro tasche di presentazione antigenica non sono mai vuote, ma sono occupate, in assenza d’infezione, da frammenti di proteine endogene (cosiddetti peptidi self). Poiché i linfociti T vengono educati e selezionati nel timo a riconoscere il ‘self’ e a non reagire a esso, questo meccanismo è fondamentale per il mantenimento dell’omeostasi immunitaria (perduta in alcune patologie autoimmuni).
Nell’uomo, il sistema MHC prende il nome di HLA (Human leukocyte antigen) che, tuttavia, rispetta la suddivisione generale in tre classi. I geni HLA-A, -B e -C compongono la classe I, mentre i geni HLA-D (sottodivisi nelle sei famiglie -DRA, -DRB1, -DPA1, -DPB1, -DQA1 e -DQB1) specificano la classe II.
I geni MHC sono inoltre specificati da centinaia di varianti alleliche per cui la regione codificante per proteine MHC è sicuramente la più polimorfica del genoma umano (sebbene in un singolo individuo non siano presenti più di una ventina di varianti alleliche del MHC). Per questo motivo, sono spesso associati ad aumentata o diminuita resistenza a patologie autoimmuni, infettive e tumori.
Questo polimorfismo si è rivelato inoltre utilissimo nello studio dell’evoluzione della vita sulla Terra e nel differenziamento delle diverse razze umane. Tale diversità ha suggerito un modello di ‘co-evoluzione’ dei Vertebrati (incluso l’uomo) con l’ambiente circostante e, in particolare, con la flora microbica; questa teoria è comprovata dal fatto che molti virus e batteri hanno adottato evolutivamente molecole in grado d’interagire funzionalmente con diversi meccanismi immunitari dell’ospite, incluse le proteine MHC.
Il Complesso Maggiore di Istocompatibilità (Major Histocompatibility Complex, MHC) è una molecola di natura proteica essenziale che espone sulla superficie cellulare peptidi detti antigeni, che possono derivare da diverse fonti. Cellule prive di patogeni o non trasformate presenteranno sulla loro superficie antigeni di tipo “self”, ovvero proteine cellulari che sono andate incontro a processi di catabolismo proteico.
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La β2-microglobulina è un piccolo peptide con una struttura di tipo Ig-like che interviene nel legame con il co-recettore CD8.
Le MHC di classe II sono espressi principalmente dalle cellule dendritiche in seguito ad infezioni di tipo batteriche o fungine, queste fagocitano il patogeno e, una volta ucciso, inseriscono i peptidi specifici del patogeno all’interno della molecola MHC così da poterli poi presentare ai Linfociti T CD4+.
La via di processazione per il complesso MHC di classe I prevede che i peptidi vengano generati dal proteasoma attraverso la degradazione di proteine citosoliche. Questi peptidi, una volta generati, entrano nel RE grazie ad un trasportatore associato con la processazione dell’antigene (Transporter Associated with Antigen Processing, TAP) ATP-dipendente presente sulla membrana di quest’ultimo.
Le molecole MHC di classe I vengono sintetizzate nel RE.
Nel dettaglio, le APC possiedono recettori di superficie specifici che riconoscono molteplici strutture condivise da molti microbi, questi recettori legano il microbo e lo internalizzano formando delle vescicole chiamate fagosomi. Le due catene delle molecole MHC di classe II vengono sintetizzate in modo coordinato nel RE ed il loro giusto ripiegamento ed associazione è favorita grazie all’intervento di chaperonine come la calnexina.
La catena invariante verrà degradata ma, tuttavia, lascerà un peptide chiamato CLIP all’interno della tasca di legame.
L’importanza del sistema MHC è legata al ruolo che esso ha nel distinguere tra le proteine endogene, proprie dell’individuo (self) e quelle estranee (non-self), riconoscimento che è alla base del fenomeno del rigetto nei trapianti e delle patologie autoimmuni.
In questo senso, un aspetto fondamentale nella fisiologia delle proteine MHC è che le loro tasche di presentazione antigenica non sono mai vuote, ma sono occupate, in assenza d’infezione, da frammenti di proteine endogene (peptidi self).
Le proteine MHC determinano il riconoscimento di una sostanza come self o non self nell’organismo e sono quindi oggetto di grandi studi all’interno del campo dei trapianti di organo. Difatti i geni MHC, di cui esistono 3 geni per la classe prima ed 3 geni per la classe seconda, sono molto specifici per ogni individuo.
Ne consegue che essendo i geni MHC estremamente specifici per ogni individuo, quando un organo o tessuto trapiantato da un individuo a un altro con un corredo genetico non affine, viene riconosciuto come non self dai linfociti T perché queste proteine inducono una risposta immunitaria, che porta alla distruzione del materiale trapiantato o al suo rigetto. Se invece il DNA è lo stesso come nel caso di gemelli omozigoti, questo fenomeno non si verifica perché i geni che codificano per le MHC sono identici e quindi il materiale è riconosciuto come self.