Di fronte al tragico imperversare della pandemia di Covid-19, il mondo dell’immunologia e dei vaccini ha reagito in modo formidabile, riuscendo a sviluppare velocemente una serie di vaccini efficaci che, se per ora non sono stati grado di bloccare la pandemia, ne hanno comunque radicalmente cambiato il corso e diminuito la pericolosità.
Ma forse, nell’emergenza che abbiamo vissuto e stiamo ancora vivendo, nulla supera l’importanza della dimensione tempo: la storia dei vaccini contro Covid-19 è una storia di velocità.
A distanza di soli 332 giorni dall’identificazione del genoma del virus SARS-CoV-2, l’8 dicembre 2020 l’Inghilterra dava il via alla campagna vaccinale utilizzando un vaccino estremamente innovativo, il BNT162b2 (Comirnaty) prodotto dalla collaborazione tra due aziende, la BioNTech e la Pfizer.
Il 20 dicembre dello stesso anno, lo stesso vaccino sarà il primo a essere approvato anche dall’Unione Europea (UE). In Italia la campagna vaccinale inizierà il 26 dicembre 2020.
Possibile Legame tra Vaccino AstraZeneca e Trombosi
Esiste un possibile legame fra il vaccino anti-Covid di AstraZeneca e i casi molto rari di trombosi segnalati, in particolare di trombosi venose in sedi atipiche, come appunto i seni venosi cerebrali e le vene splancniche, con livelli di piastrine basse.
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L’Agenzia Europea del Farmaco ha riferito che la combinazione segnalata di coaguli di sangue e piastrine basse è molto rara e i benefici complessivi del vaccino nella prevenzione di Covid-19 superano i rischi degli effetti collaterali. Finora, la maggior parte dei casi segnalati si è verificata in donne di età inferiore a 60 anni entro 2 settimane dalla vaccinazione.
La PRAC (Commissione di Farmacovigilanza e Sicurezza dei vaccini dell’Ema) ha concluso la nuova valutazione sul siero prodotto da AstraZeneca, passando in revisione i 62 casi di trombosi dei seni venosi cerebrali e i 24 casi di trombosi venosa splancnica inseriti nel database della farmacovigilanza europea entro il 22 marzo 2021.
Secondo l'ultimo rapporto sulla farmacovigilanza del'AIFA, fra le persone che avevano ricevuto AstraZeneca fino al 26 marzo (1,6 milioni le dosi somministrate all'epoca), sono stati segnalati 7 casi (con due decessi) di trombosi dei seni venosi intracranici (CSVT) fino al 22 marzo e 4 casi (con due decessi) di trombosi di più vasi sanguigni in sede atipica, sui 24 inseriti nello stesso periodo nella rete di sorveglianza europea.
Le conclusioni degli esperti dell’EMA sono arrivate dopo un’analisi approfondita di 62 casi di trombosi cerebrale dei seni venosi e 24 casi di trombosi venosa splancnica, di cui 18 sono risultati fatali, riportati nel database sulla sicurezza dei farmaci dell’UE (EudraVigilance) al 22 marzo, relativi a segnalazioni giunte dai Paesi UE e dal Regno Unito, su un totale di circa 25 milioni di persone vaccinate con Vaxzevria.
Al 4 aprile sono stati segnalati 169 casi di CVST e 53 casi di trombosi splancnica, a fronte di 34 milioni di persone vaccinate, ovvero circa 6,5 casi per milione di vaccinati.
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I dati più aggiornati, specifica l’Agenzia, non hanno modificato le raccomandazioni del PRAC.
Meccanismo delle Trombosi Post-Vaccinazione
Alla base della relazione tra il vaccino e le trombosi c'è un'attivazione dei trombociti (piastrine del sangue). Le piastrine in generale agiscono riparando le lesioni vascolari, ad esempio le ferite, in modo da arrestare l'emorragia.
Dopo la vaccinazione, le persone vaccinate sviluppano anticorpi. In rarissimi casi tali anticorpi possono legarsi alle piastrine, attivandole. L’attivazione delle piastrine innesca un meccanismo che porta alla formazione di coaguli nel sangue che possono arrivare ad "ostruire" il vaso sanguigno (causando una trombosi).
Allo stesso tempo, l’attivazione e l’aggregazione delle piastrine determina una riduzione delle piastrine libere nel sangue (la cosiddetta “piastrinopenia” o “trombocitopenia”). Non è ben chiaro il meccanismo con cui si innesca lo sviluppo di questi anticorpi “cattivi”.
Fattori di Rischio per Trombosi dei Seni Venosi
I fattori di rischio per lo sviluppo di una trombosi dei seni venosi sono distinti in genetici ed acquisiti. Tra i fattori genetici vanno annoverate le trombofilie, ovvero le tendenze all’ipercoagulazione.
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Le mutazioni più rilevanti sono quelle che conducono a un deficit di antitrombina III, proteina C e proteina S, la resistenza alla proteina C attivata, la mutazione G20210A del gene della protrombina e l’iperomocisteinemia.
Tra i fattori di rischio acquisiti vi sono la gravidanza, il puerperio, l’utilizzo di contraccettivi orali e terapie ormonali, gli stati infiammatori (incluse le malattie autoimmuni), le infezioni, le patologie tumorali, la disidratazione ed i traumi cranici.
Uno studio portoghese su oltre 600 pazienti affetti da trombosi dei seni venosi mostra che più del 44% dei pazienti presenta molteplici fattori di rischio: la terapia contraccettiva orale rappresenta il fattore di rischio più frequente (54%), seguito dalle trombofilie (34%), dal puerperio (14%), dalle infezioni (12%), dal cancro (7,4%) e dalla gravidanza (6%).
È da sottolineare che l’utilizzo di contraccettivi orali aumenta il rischio relativo di trombosi dei seni venosi, ma è l’associazione tra contraccettivi orali e mutazioni genetiche trombofiliche che aumenta drammaticamente tale rischio.
Sintomi e Diagnosi della Trombosi Venosa Cerebrale
La trombosi venosa cerebrale si presenta con un corteo di segni e sintomi variabili. La presentazione clinica è riconducibile a due meccanismi: il primo è quello dell’ipertensione endocranica, ovvero di un aumento della pressione all’interno della teca cranica dovuto ad un alterato drenaggio venoso, il secondo è il danno focale del tessuto cerebrale dovuto all'infarto venoso.
I sintomi relati all’ipertensione endocranica sono principalmente la cefalea e i disturbi visivi. La cefalea è presente nel 90% dei casi. È descritta come ingravescente e scarsamente responsiva alla terapia analgesica. I sintomi visivi sono rappresentati da perdita o calo transitorio del visus, perdita della visione periferica, spesso associati a nausea e/o vomito. In alcuni casi è possibile riscontrare diplopia, ovvero visione doppia.
Il secondo meccanismo relato alla trombosi venosa è l’ipoperfusione cerebrale con associato danno ischemico o emorragico. In tal caso i sintomi sono correlati alla sede dove si verifica il danno del tessuto cerebrale. Frequenti sono anche le crisi epilettiche, che si presentano nel 40% dei casi.
In linea di massima la diagnosi di trombosi dei seni venosi non è immediata e rappresenta una sfida per il clinico. Non di rado la diagnosi richiede alcuni giorni: in media viene posta circa una settimana dopo l’insorgenza dei primi sintomi. Come specificato dall'EMA, tali sintomi si sono sviluppati nei vaccinati coinvolti entro due settimane dall'inoculazione del vaccino AstraZeneca.
Per la diagnosi di trombosi dei seni venosi fondamentale è il sospetto clinico: il medico deve pensarci per indirizzare lo studio neuroradiologico sul sistema venoso. Il primo esame che generalmente è eseguito in Pronto Soccorso è la tomografia computerizzata (TC) dell’encefalo che può permettere di distinguere segni indiretti e diretti di trombosi venosa.
La risonanza magnetica (RMN) è molto più sensibile nella diagnosi di trombosi dei seni venosi, in particolare quando si eseguono sequenze specifiche, ovvero l’angio-RM con studio della fase venosa. Nei casi di più difficile diagnosi, in particolare per le trombosi delle vene corticali, il gold standard diagnostico è l’angiografia cerebrale.
Trattamento
La trombosi venosa cerebrale è una condizione potenzialmente fatale, pertanto è fondamentale che sia gestita in un setting idoneo, ovvero in una Stroke Unit. Nelle forme di trombosi venosa cerebrale classiche, ovvero quelle non associate a vaccinazione, la terapia si bassa sulla somministrazione di anticoagulanti, con gli obiettivi di prevenire la crescita del trombo e facilitare la ricanalizzazione del vaso.
Nel caso di trombosi venose cerebrali associate a somministrazione del vaccino di AstraZeneca, la somministrazione di eparina sodica e/o eparine a basso peso molecolare deve essere evitata, così come deve essere evitata la somministrazione di anticoagulanti vitamina K dipendenti e di concentrati piastrinici (per la trombocitopenia). Il trattamento si basa invece sulla somministrazione di immunoglobuline ad alto dosaggio (immunoglobuline G per via endovenosa).
Quali sono gli esami da eseguire prima della vaccinazione evitando così il rischio trombosi?
La maggiore preoccupazione degli italiani, adesso, è non finire tra le statistiche dei rarissimi casi di trombosi dopo la somministrazione di un vaccino anti Covid-19, AstraZeneca o altro che sia.
Quelle documentate dal terzo Rapporto Aifa, però, si sono tutte verificate a causa del siero anglo-svedese e sono in totale 11, di cui quattro decessi.
È vero che il rischio è minimo, infinitesimale, ma avendo ormai appurato il nesso causa-effetto sarebbe bene che ogni singolo paziente facesse una valutazione accurata con il proprio medico (anamnesi) che lo aiuterà a scegliere quale vaccino è più adatto.
Ci sono alcuni test che si possono fare, anche costosi. Sono test tromboembolici con un costo ticket di circa 300 €.
Veniamo ad AstraZeneca: è consigliato agli Over 60 ma non è nemmeno sconsigliato agli Under 60, ciò significa che teoricamente va bene per tutti ma sempre con il controllo medico.
In ogni caso, il rischio di eventi trombotici rimane minimo e se si mettono a confronto quante trombosi venose dà una sigaretta e quante sono state provocate dai vaccini, non c'è paragone.
Sono diversi i vaccini, quelli vettoriali (Astrazeneca e J&J) e a RNA messaggero. Il problema è che il medico deve fare una anamnesi accurata.
Deve capire se il paziente può fare il vaccino e se ci sono delle controindicazioni cliniche (ovvero se ha delle patologie, sintomi o terapie che possono favorire la trombosi).
Il medico dovrà decidere anche sulla base di analisi e test. Non può essere presa in considerazione solo l'età o l'esposizione al rischio, ma è necessaria l'analisi clinica.
In ogni caso, è fondamentale seguire le indicazioni del proprio medico curante.
Analisi del Sangue Utili in Caso di Trombosi Venosa
- Antitrombina
- Tempo di protrombina INR
- Tempo di tromboplastina
- Proteina C attivata
- Test del D-Dimero
Esami per la trombofilia
- Anticorpi anticardiolipina (anti-cardiolipina, anti-beta2glicoproteina e lupus anticoagulant): Rileva la presenza di uno o più anticorpi utile in caso di episodi trombotici e/o aborti ricorrenti utile per la diagnosi della sindrome da anticorpi antifosfolipidi
- Attività dell’Antitrombina (III): utile in episodi trombotici ricorrenti; rileva una carenza ereditaria o acquisita. La bassa attività di ATIII può aumentare il rischio di trombosi. La diminuzione della produzione o l’aumento dell’uso dell’antitrombina può aumentare il rischio di trombosi.
- D-dimero: rileva e misura i livelli di un prodotto della degradazione della fibrina, usato per rilevare e valutare la presenza di coaguli. Se elevato, indica una recente attività coagulante; può aumentare in caso di tromboembolismo o coagulazione intravascolare disseminata (CID)
- Mutazione del Fattore V Leiden (può includere il test della resistenza alla proteina C attivata)Identifica una mutazione genetica responsabile della formazione di un Fattore V resistente alla degradazione operata dalla proteina C. In caso di sospetto di trombofilia ereditaria per episodi trombotici ricorrenti. La presenza della mutazione aumenta il rischio di trombosi
- Fibrinogeno Test che misura la funzionalità e la quantità di fibrinogeno. Se basso, indica la diminuzione della produzione o l’aumento del suo uso; può essere elevato in corso di infiammazione (è una proteina della fase acuta).
- aPPT (tempo di tromboplastina parziale attivata) Test funzionale che misura il tempo necessario alla formazione del coagulo dopo l’aggiunta di un particolare reagentemonitoraggio della terapia anticoagulante; l’aumento suggerisce la necessità di ulteriori test; potrebbe indicare la presenza di inibitori aspecifici (come del lupus anticoagulant)
- Omocisteina: valutazione di trombosi venose e arteriose ricorrenti. Se elevata, aumenta il rischio trombotico
- Lupus Anticoagulant (LAC) (il pannello di test può includere il test aPTT-LA sensibile, il test con veleno di vipera Russell diluito DRVVT e/o il test di neutralizzazione delle piastrine)Pannello di esami volti ad accertare la presenza del LAC. Quando l’aPTT è allungato e vi sia il sospetto di sindrome da anticorpi antifosfolipidi per episodi trombotici e/o aborti ricorrentiSe presente, indica una sindrome da anticorpi anti-fosfolipidi
- MTHFR (C677T e A1298C); analisi del DNA per l’identificazione della mutazione geneticaOmocisteina aumentata senza apparenti cause. La presenza della mutazione conferisce un aumento del rischio trombotico per l’aumento di omocisteina.
- Proteina C (attività): test funzionale per valutare pazienti con episodi trombotici ricorrenti; può trattarsi di una carenza o disfunzione acquisita o ereditaria. La proteina C è implicata nella regolazione della coagulazione; una sua bassa attività è correla con l’aumento del rischio trombotico.
- Proteina S (attività); test funzionale per valutare pazienti con episodi trombotici ricorrenti; può trattarsi di una carenza o disfunzione acquisita o ereditaria. La proteina S è un cofattore della proteina C ed è pertanto responsabile della regolazione della coagulazione. Una sua bassa attività aumenta il rischio trombotico.
- Protrombina (G20210A); analisi del DNA; rileva la presenza di mutazioni genetiche. Episodi trombotici ricorrenti che si sospetti avere origine ereditaria. Se presenti, aumentano il rischio trombotico.
Monitorare gli anticorpi dopo il vaccino
In tutti i punti prelievo delle sedi lombarde di Auxologico è possibile effettuare senza prenotazione, negli orari di apertura dei punti prelievo il test sierologico per monitorare la risposta anticorpale nei soggetti sottoposti a vaccinazione, che fornisce le Ig Totali anti SARS CoV-2 RBD-Spike: pacchetto di test sierologico per lo screening o il follow-up dopo malattia da Covid che fornisce Ig Totali anti SARS CoV-2 antigene N (anti-Nucleocapside) + Ig Totali anti SARS CoV-2 RBD-Spike.
I test quantitativi ECLIA ricercano e dosano le varie classi di immunoglobuline; il test anti-N con una specificità del 99,81% e una sensibilità superiore al 95% ed il test anti-S con una specificità del 100% e una sensibilità superiore al 98,8%.
I test forniscono risposta di presenza o assenza di anticorpi contro il SARS-CoV-2; test sierologico per monitorare la risposta anticorporale dopo il vaccino, che dosa le Ig Totali anti SARS CoV-2 RBD-Spike.
Il test sierologico quantitativo ECLIA ricerca e dosa le varie classi di immunoglobuline con una specificità del 100% e una sensibilità superiore al 98,8%.
Da alcune settimane l’IRCCS Ospedale Sacro Cuore Don Calabria ha introdotto tra le prestazioni di Laboratorio rivolte alla popolazione il test per la ricerca degli anticorpi immunizzanti contro il virus SARS COV2, responsabile del Covid 19.
“Il test identifica e quantifica gli anticorpi neutralizzanti indotti dal vaccino contro il Receptor Binding Dominion, una porzione della proteina Spike che consente al virus del Covid-19 di entrare nella cellula umana e riprodursi”, spiega il dottor Antonio Conti, direttore del Laboratorio Analisi Cliniche.
“Gli studi che hanno autorizzato l’immissione in commercio attestano che i vaccini con RNA “messaggero” hanno un’efficacia intorno al 95% - spiega il dottor Conti - percentuale che potrà trovare conferma dai grandi numeri della vaccinazione di massa.
Capire, tramite questo test, se si è responsivi al vaccino incide sulla propria serenità, in quanto la presenza degli anticorpi determina un rischio minore di contrarre il virus anche se siamo venuti in contatto con un soggetto positivo.
E’ consigliabile sottoporsi al test sierologico tramite il prelievo di sangue, che non richiede il digiuno, almeno due settimane dopo la seconda dose di vaccino.
Cosa sono Antigene N e RBD-Spike?
Gli antigeni N e Spike sono due delle componenti antigeniche del virus SARS-CoV-2 contro le quali vengono prodotti anticorpi.
il test sierologico quantitativo ECLIA per Ig Totali anti SARS CoV-2 anti N (anti-Nucleocapside) ricerca e dosa contemporaneamente entrambe le varie classi di immunoglobuline ( IgG, IgM, ecc.) con una specificità del 99,81% e una sensibilità superiore al 95%.
Un dosaggio contemporaneo e cumulativo delle classi anticorpali (Ig Totali) è il test più adatto allo studio di prevalenza dell’infezione.
Il test fornisce risposta di presenza o assenza di anticorpi contro il SARS-CoV-2.