Il ridotto metabolismo glucidico cerebrale può avere diverse cause e conseguenze, che vanno da disturbi genetici rari a cambiamenti ormonali legati all'età. In questo articolo, esploreremo alcune delle principali cause e conseguenze di questa condizione, con particolare attenzione alla sindrome da deficit di GLUT1 e al ruolo degli estrogeni.
Sindrome da Deficit del Trasportatore del Glucosio di Tipo 1 (GLUT1-DS)
La sindrome da deficit del trasportatore del glucosio di tipo 1 (sindrome da deficit di GLUT1 o GLUT1-DS) è una malattia genetica rara che compromette il normale transito del glucosio dal sangue al cervello, causando l’assenza o una forte riduzione del glucosio stesso a livello encefalico, con conseguenze cerebrali gravissime.
"La sindrome da carenza di GLUT1 è un disturbo neurologico geneticamente determinato, causato da un insufficiente trasporto di glucosio nel cervello", spiega il prof. Veggiotti. Questo difetto nel trasporto si traduce in una scarsa presenza di glucosio nel cervello e quindi in una minore energia disponibile per le cellule nervose, ed è dovuto a una mutazione nel gene SLC2A1, che è finora l’unica nota per essere associata a questa condizione.
La patologia è conosciuta anche come malattia di De Vivo, dal nome del medico che l'ha scoperta negli USA, nel 1991, descrivendo per la prima volta un’encefalopatia epilettica ad esordio precoce in cui aveva riscontrato una diminuzione di glucosio nel liquido cerebrospinale. De Vivo trattò questi bambini con la dieta chetogenica ottenendo dei buoni risultati. Fino ad oggi, però, la malattia è stata descritta in situazioni cliniche molto diverse da quelle di partenza, e con sintomi molto vari.
Mentre un tempo i casi erano molto rari, oggi il numero dei pazienti individuati è in forte aumento, grazie ad una maggiore conoscenza della malattia rispetto al passato e all’uso più diffuso dei test genetici. Tuttavia, si pensa che il numero dei casi sia ancora sottostimato, sia perché non è una malattia conosciuta da tutti, sia perché molto spesso viene confusa con l'epilessia (che è uno dei sintomi).
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"La sindrome - continua l'esperto - presenta un ampio spettro clinico che solitamente conta disabilità cognitiva, epilessia, discinesia parossistica indotta dall’esercizio fisico, microcefalia acquisita, anemia emolitica, disturbi dell’andatura e disprassia in diverse combinazioni. Tuttavia, ci sono altre manifestazioni cliniche che consideriamo ugualmente peculiari ma che finora sono state descritte in modo insufficiente e che non vengono interpretate come riferibili alla sindrome. In realtà, c'è una grande variabilità dei sintomi e della gravità della malattia: ci sono persone che hanno un ritardo cognitivo importante e altre invece che conducono assolutamente una vita normale.
In Italia, la sindrome non rientra nell'elenco di malattie individuabili con lo screening neonatale. Inoltre, mentre nel nostro Paese non è ancora utilizzato, in Francia, Germania e Spagna esiste addirittura un test rapido per la diagnosi.
“In Italia, quando vi è il sospetto clinico, la diagnosi viene ottenuta attraverso l’analisi liquorale da puntura lombare, per rilevare la quantità di glucosio presente, seguita da un’indagine genetica per individuare la mutazione”, chiarisce Veggiotti. Attualmente non esiste una terapia medica ma solo dietologica, attraverso la dieta chetogenica. I pazienti con GLUT1-DS devono iniziare tale dieta il prima possibile, per prevenire e trattare le manifestazioni patologiche della sindrome e poi continuarla per tutta la vita.
“Questa dieta, attraverso la produzione di corpi chetogeni, riesce a fornire l’energia necessaria all’encefalo in difetto di zuccheri”, precisa Veggiotti. “La dieta interviene sul disturbo metabolico e permette un trattamento efficace delle crisi epilettiche e del disturbo del movimento, mentre per il deficit cognitivo i risultati sono variabili. Si tratta di una dieta squilibrata, con un alto contenuto di grassi e molto basso di proteine, carboidrati e glucosio e, anche se è conosciuta da cento anni, è sempre stata usata molto poco in Italia, perché è l’opposto della dieta mediterranea. In pratica, si mangia una grande quantità di cibi grassi per indurre una chetosi cronica (o acetone cronico), che porta ad un’alta produzione di chetoni, i quali forniscono l’energia che manca al cervello.
Ruolo degli Estrogeni nel Metabolismo Glucidico Cerebrale
Gli estrogeni svolgono un ruolo fondamentale nella regolazione del metabolismo cerebrale e nella coordinazione tra metabolismo cerebrale e degli altri distretti corporei. A livello cerebrale esplicano un’importante funzione di regolazione del trasporto glucidico, della glicolisi aerobica, della funzione mitocondriale e della generazione di ATP. La carenza di E2 provoca un ipometabolismo glucidico, che correla con una riduzione della plasticità sinaptica, una concausa di declino cognitivo. Inoltre, si verifica uno shift verso un fenotipo metabolico da aerobico ad anaerobico, che incrementa ulteriormente il rischio di Malattia di Alzheimer.
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La perdita di estrogeni in menopausa comporta cambiamenti importanti a livello metabolico, che possono aumentare il rischio di Malattia di Alzheimer, come si evince dalla seguente tabella.
| Estrogeni | Metabolismo Lipidico | Rischio di Malattia di Alzheimer |
|---|---|---|
| Diminuiti | Alterato | Aumentato |
La maggiore incidenza di MA nelle donne non può essere semplicemente correlata alla maggiore longevità femminile. Secondo alcuni ricercatori questa evidenza clinica non può essere riconducibile solamente al danno neuronale diretto da carenza di estrogeni, bensì ad un’alterazione del sistema immunitario, locale e cerebrale. Gli estrogeni esercitano infatti un’azione antinfiammatoria, e a supporto di questa ipotesi, i dati di letteratura dimostrano che le donne in post-menopausa presentano un incremento delle citochine pro-infiammatorie : IL-1, IL-6, TNF-a. L’infiammazione potrebbe quindi essere implicata nella patogenesi della MA, in qualità di potenziale mediatore.
Nelle donne più anziane si riscontrano alterazioni maggiori non solo rispetto alle donne più giovani, bensì anche rispetto ai coetanei di sesso maschile. Secondo alcuni ricercatori, il ruolo dell’infiammazione come concausa nella patogenesi della MA, potrebbe essere, almeno in parte, riconducibile ad un’alterazione della permeabilità della BEE, come evidenziato anche da studi pre-clinici. Tale alterazione permetterebbe il passaggio delle molecole infiammatorie nel tessuto cerebrale.
Gli estrogeni esplicano una funzione importante nell’omeostasi glucidica e insulinemica, mediata dai recettori ERa, presenti a livello epatico, nelle cellule b-pancreatiche, nel tessuto muscolare e nel tessuto adiposo. La relazione tra estrogeni e diabete è piuttosto complessa. Numerosi studi hanno dimostrato che dopo la menopausa, livelli elevati di estrogeni endogeni correlano con maggiore rischio di diabete e insulino-resistenza. Tuttavia, diversi studi recenti, prospettici, di coorte hanno evidenziato una riduzione di incidenza di diabete nelle donne che assumevano TOS, soprattutto per via orale e per periodi prolungati.
Rimane ancora da chiarire se la riduzione del rischio è riconducibile ad un effetto diretto mediato dai recettori ERa delle cellule beta-pancreatiche, oppure ad un effetto indiretto di riduzione dell’obesità. Il diabete correla con un maggiore rischio di compromissione delle funzioni cognitive, mild cognitive impairment (MCI) e MA, in particolare ad insorgenza tardiva, con una progressione più rapida della malattia.
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Le donne presentano un rischio di sviluppare Malattia di Alzheimer (MA) 2-3 volte maggiore rispetto agli uomini. I recettori per gli estrogeni sono ampiamente distribuiti a livello cerebrale, sia neuronale che gliale, in entrambi i sessi. Possono essere di tipo nucleare o associati alle membrane. Le isoforme nucleari principali sono ERa ed ERb e presentano differenze funzionali e di localizzazione. ERb è maggiormente rappresentato a livello dell’ippocampo, della corteccia, del Locus Ceruleus, della Sostanza Nera e dei nuclei del Rafe, mentre ERa è localizzato principalmente nel mesencefalo e nel grigio periacqueduttale. Il ruolo di questi sottotipi recettoriali nella MA è ancora in fase di studio.
Le evidenze di letteratura dimostrano che numero e responsività agli estrogeni diminuisce con l’età, inoltre, alcuni studi clinici hanno dimostrato una relazione lineare tra punteggio MMSE e densità di questi recettori a livello della corteccia frontale dei soggetti con MA. In particolare si osserva una deplezione con diminuzione della responsività dei recettori di tipo ERa nei soggetti con declino cognitivo o MA. Nonostante i recettori di tipo ERb mantengano una buona responsività, non sono in grado di compensare la deplezione degli ERa. Inoltre, con l’invecchiamento, si assiste alla comparsa di varianti disfunzionali di recettori per gli estrogeni.
L’impatto metabolico negativo della menopausa è verosimilmente riconducibile ad una disregolazione dei recettori ER a livello del tessuto adiposo.Gli estrogeni svolgono un ruolo cruciale nella distribuzione del tessuto adiposo, nell’obesità, nel diabete e nell’insulino-resistenza, esercitando un effetto sulle concentrazioni della leptina, della ghrelina, dell’adiponectina.
Alterazioni del Metabolismo Cerebrale Post-COVID
Secondo una ricerca coordinata dall’Università degli Studi di Milano, a cui ha collaborato anche Auxologico, gli effetti del COVID si ripercuotono sulla memoria anche a distanza di un anno.
La ricerca, coordinata dal neurologo Alberto Priori, docente della Statale di Milano e frutto di una collaborazione tra il Centro “Aldo Ravelli” dell’Università degli Studi di Milano, l’ASST Santi Paolo e Carlo e Auxologico IRCCS, è stata condotta da un team di neurologi, psicologi e medici nucleari e appena pubblicata sul Journal of Neurology.
Lo studio ha selezionato sette pazienti che presentavano persistenti disturbi cognitivi rilevati da specifici test neuropsicologici 1 anno dopo il COVID, disturbi mai lamentati prima del COVID. Questo gruppo di pazienti è stato esaminato poi con la metodica di tomografia a emissione di positroni (PET) usando come marcatore il glucosio legato a un isotopo radioattivo. Tale metodica consente di valutare quanto una specifica zona del cervello o del tronco encefalico è attiva.
Tutti i pazienti presentavano test neurologici alterati: in particolare, quattro pazienti presentavano disturbi cognitivi oggettivati da test neuropsicologici ma PET normali mentre tre pazienti avevano disturbi cognitivi con test neuropsicologici e PET alterati.
In tre dei quattro pazienti con persistenti alterazioni cognitive, la PET ha mostrato un ridotto funzionamento delle aree temporali (sede della funzione della memoria), del tronco encefalico (sede di alcuni circuiti che regolano l’attenzione e l’equilibrio) e nelle aree prefrontali (che regolano l’energia mentale, la motivazione e, in parte, il comportamento). In uno di questi pazienti che presentava un disturbo cognitivo più grave è stata anche eseguita una PET con una sostanza che permette di visualizzare la deposizione di amiloide nel cervello.
Sottolinea Luca Tagliabue, direttore della divisione di Medicina Nucleare e Radiodiagnostica dell’ASST-Santi Paolo e Carlo: L’amiloide è una proteina che quando si accumula nei neuroni ne determina l’invecchiamento precoce e la degenerazione e che è implicata nella malattia di Alzheimer. Ebbene nel paziente esaminato la PET ha rilevato un abnorme accumulo di amiloide nel cervello e particolarmente nei lobi frontali e nella corteccia cingolata (legate a funzioni cognitive complesse e alle emozioni)
Le conclusioni che si possono trarre sono che in poco meno della metà dei pazienti che lamentano disturbi di memoria e concentrazione a distanza di un anno dal COVID possono esserci alterazioni di funzionamento delle aree cerebrali temporali, frontali e del tronco dell’encefalo. L’osservazione dell’aumento di amiloide in un paziente, riportata per la prima volta in questo studio, potrebbe essere in relazione all’infezione oppure all’innesco da parte dell’infezione della cascata neurodegenerativa. Questo dato impone che dovrà essere valutato da futuri studi se la pregressa infezione da Sars-Cov-2 e il COVID potranno determinare in futuro un aumentato rischio di malattie neurodegenerative.