Il deficit di antitrombina è un disordine emostatico raro, ereditario o acquisito, caratterizzato da una ridotta concentrazione plasmatica o da un’anomala funzione dell’antitrombina, principale inibitore fisiologico della coagulazione. Questa glicoproteina, sintetizzata dal fegato, appartiene alla famiglia delle serpine (serine-protease inhibitors) ed esercita un’azione regolatrice fondamentale inattivando trombina (fattore IIa) e altri fattori della via intrinseca ed estrinseca della coagulazione, in particolare fattore Xa, IXa, XIa e XIIa.
Cos'è il Deficit di Proteina C?
La proteina C coagulativa è un fattore che partecipa alla formazione dei coaguli, limitandone l'estensione. Questo enzima è normalmente presente nel sangue, ma la sua attività o la sua quantità possono risultare carenti per vari motivi. Un deficit della proteina C può derivare, ad esempio, da fattori congeniti, iperconsumo, carenza di vitamina K, assunzione di estroprogestinici o alti livelli di estradiolo per induzione dell'ovulazione. Un'alterazione quantitativa o la disfunzione di questa proteina anticoagulante rappresenta un fattore di rischio per i fenomeni tromboembolici.
La proteina C partecipa al processo della coagulazione insieme ad altri fattori; assieme a proteina S e antitrombina III, ha il compito di contrastare l'eccessiva funzione dell'attività coagulativa, mantenendo fluido il sangue. La proteina C viene sintetizzata dal fegato e trasformata in enzima attivo sotto l'azione della trombina in presenza di calcio e fosfolipidi.
Come Funziona la Proteina C?
La proteina C coopera con la proteina S per la formazione di coaguli nel sangue. Nel caso non vi sia una quantità sufficiente di proteine C ed S, o queste non funzionino in maniera adeguata, i coaguli possono formarsi in maniera incontrollata. Queste situazioni possono essere da lievi a molto gravi.
La proteina C, da non confondersi con la proteina C reattiva, è il più importante anticoagulante del sangue; condivide quindi lo stesso ruolo biologico dell'antitrombina III, anche se i meccanismi d'azione di queste proteine, entrambe di origine epatica, sono differenti. I principali substrati su cui agisce la proteina C sono il fattore Va ed il fattore VIIIa della coagulazione.
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In presenza di trombina, generata dalla coagulazione, e di trombomodulina, presente sulla superficie endoteliale, la proteina C si converte nella forma attiva, detta appunto proteina C attiva (APC, che ancora una volta non c'entra nulla con la proteina C reattiva). Grazie a questa modificazione strutturale, la proteina C attiva acquisisce anche un'attività pro-fibrinolitica (favorisce la dissoluzione del coagulo), che espleta attraverso l'inibizione del PAI-1 (inibitore dell'attivatore del plasminogeno).
Ricordiamo infine che la trombina (fattore IIa), converte il fibrinogeno in un polimero di fibrina insolubile, che partecipa alla formazione del coagulo.
Cause del Deficit di Proteina C
Il deficit di antitrombina comporta uno stato di trombofilia marcato, con aumentato rischio di eventi tromboembolici venosi, talvolta a esordio precoce e con recidive frequenti.
Le cause più comuni includono le epatopatie croniche o acute, la sindrome nefrosica, le enteropatie proteino-disperdenti, la coagulazione intravascolare disseminata, la sepsi, i traumi estesi, gli interventi chirurgici maggiori, le ustioni e alcune terapie farmacologiche come la L-asparaginasi o gli estrogeni ad alto dosaggio.
Il rischio trombotico nei soggetti con deficit congenito risulta amplificato dalla presenza di fattori predisponenti quali immobilizzazione prolungata, interventi chirurgici, gravidanza e puerperio, terapia ormonale estroprogestinica, neoplasie, sindromi mieloproliferative e malattie infiammatorie croniche.
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- Alterazioni di tipo ereditario (trasmesse dai genitori ai figli).
- Infezioni severe.
- Deficit di tipo II (meno comuni, in cui diminuisce l'attività funzionale della proteina - difetto qualitativo).
Un deficit di proteina C si traduce in una riduzione dell'attività anticoagulante del sangue o, se preferite, in uno stato di trombofilia; di conseguenza, aumenta il rischio che nei vasi sanguigni si formino dei coaguli anomali (detti trombi). Questi "grumi" possono andare in contro a dissoluzione spontanea, crescere al punto di ostruire il vaso in cui originano oppure rompersi, migrando in circolo e finendo, talvolta, con l'occludere un vaso di dimensioni inferiori.
Sintomi del Deficit di Antitrombina
Il quadro clinico del deficit di antitrombina è dominato da uno stato di trombofilia persistente, che si traduce in una predisposizione marcata a eventi tromboembolici venosi.
Durante l’anamnesi, i pazienti con forma congenita riferiscono frequentemente episodi di trombosi venosa profonda, talvolta insorti in giovane età e spesso recidivanti, anche in sedi non usuali come vene mesenteriche, cerebrali o cave.
La storia familiare è spesso positiva per eventi tromboembolici, specialmente in parenti di primo grado, e può comprendere episodi fatali in giovane età.
All’esame obiettivo, le manifestazioni più comuni nelle forme venose profonde includono edema e dolore di un arto, calore locale, arrossamento cutaneo e, nei casi più gravi, segni di compromissione circolatoria distale.
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La tromboembolia polmonare, complicanza frequente, può presentarsi con dispnea improvvisa, dolore toracico pleuritico, tachicardia e, nei casi più severi, ipotensione e sincope.
La progressione clinica nelle forme congenite è caratterizzata da recidive trombotiche, spesso nonostante trattamenti anticoagulanti a dosaggi standard, soprattutto quando non viene riconosciuta la condizione di base.
Nei soggetti con deficit quantitativo grave, la prima trombosi può insorgere già in età pediatrica o adolescenziale.
Nelle forme acquisite, la sintomatologia è spesso sovrapposta a quella della patologia sottostante, rendendo più difficile il riconoscimento della carenza di antitrombina come fattore contributivo.
Diagnosi del Deficit di Antitrombina
Il percorso diagnostico del deficit di antitrombina inizia con il sospetto clinico, che si pone in presenza di eventi tromboembolici venosi ricorrenti, insorti in giovane età o in sedi atipiche, soprattutto se associati a storia familiare positiva o a resistenza alla terapia anticoagulante con eparina.
Gli accertamenti di primo livello prevedono inizialmente esami di laboratorio generali, volti a valutare lo stato ematologico e coagulativo del paziente e ad escludere altre anomalie concomitanti.
L’emocromo consente di verificare la conta eritrocitaria, leucocitaria e piastrinica; il PT (tempo di protrombina) e l’aPTT (tempo di tromboplastina parziale attivata) permettono una prima valutazione delle vie estrinseca, intrinseca e comune della coagulazione; il fibrinogeno e il D-dimero forniscono indicazioni sullo stato di attivazione e consumo della cascata coagulativa.
Lo step successivo prevede la misurazione dell’attività funzionale dell’antitrombina mediante test cromogenici o coagulativi. Questi esami valutano la capacità della proteina di inattivare la trombina o il fattore Xa in presenza di eparina. Un valore inferiore al limite di riferimento (80-120% negli adulti sani) pone il sospetto di deficit.
La diagnosi definitiva si basa sulla documentazione di valori persistentemente ridotti di attività e/o concentrazione di antitrombina in condizioni cliniche stabili, confermata da test ripetuti e, nelle forme ereditarie, dal riscontro della mutazione genetica.
Le diagnosi differenziali comprendono altre trombofilie ereditarie (deficit di proteina C o S, mutazione del fattore V Leiden, mutazione della protrombina G20210A), sindromi mieloproliferative e condizioni procoagulanti acquisite (neoplasie, sindrome antifosfolipidi, stati infiammatori cronici).
Gli accertamenti integrativi possono includere ecocolordoppler venoso per la valutazione di trombosi periferiche, angio-TC o angio-RM per sedi profonde o atipiche, ed ecocardiografia in caso di sospetto di embolia polmonare.
Esame Funzionale della Proteina C
L'esame funzionale misura l'attività della proteina C, ponendo l'attenzione sulla capacità di regolare e diminuire la formazione di coaguli. Quest'analisi viene indicata, in genere, dopo un evento trombotico inspiegabile, come supporto alla diagnosi di disordini da ipercoagulazione, soprattutto in soggetti giovani (meno di 50 anni) e/o che non hanno altri motivi evidenti per manifestare tale fenomeno.
Il test della proteina C può essere richiesto anche in caso di aborti multipli. Inoltre, è molto importante controllare i valori di questa proteina prima di assumere contraccettivi orali; nelle donne a rischio, i farmaci a base di estrogeni e progestinici potrebbero causare, infatti, trombosi venosa o altri disturbi cardiovascolari.
La valutazione può essere consigliata anche quando un paziente ha un familiare stretto che ha un deficit ereditario di proteina C.
Per quanto riguarda il dosaggio immunologico, i normali valori della proteina C nel sangue sono compresi nell'intervallo 48 - 80 nmol/L (3-5 mg/L). Nota: l'intervallo di riferimento dell'esame può cambiare in funzione di età, sesso e strumentazione in uso nel laboratorio analisi. Per questo motivo, è preferibile consultare i range riportati direttamente sul referto.
Trattamento del Deficit di Antitrombina
La gestione del deficit di antitrombina si fonda su un approccio mirato alla prevenzione e al trattamento delle complicanze tromboemboliche, adattato alla gravità della carenza, alla forma (congenita o acquisita) e al contesto clinico del paziente.
Nella fase acuta di un evento tromboembolico, il trattamento di prima linea prevede l’uso di anticoagulanti parenterali, in particolare eparina non frazionata (ENF) o eparine a basso peso molecolare (EBPM).
Nei pazienti con deficit congenito, l’efficacia dell’eparina può risultare ridotta a causa della minore disponibilità di antitrombina, poiché la sua azione anticoagulante dipende dalla capacità di legarsi e potenziarne l’attività. In questi casi, la somministrazione di concentrati di antitrombina (plasmaderivati o ricombinanti) può ripristinare rapidamente i livelli circolanti e migliorare la risposta alla terapia eparinica.
Nei deficit acquisiti, il trattamento si concentra sulla correzione della causa sottostante: controllo della sindrome nefrosica o dell’epatopatia, sospensione di farmaci responsabili, trattamento dell’infezione o della CID.
Per la profilassi secondaria a lungo termine, nei pazienti con deficit congenito e storia di trombosi, si raccomanda in genere una terapia anticoagulante orale (antagonisti della vitamina K o DOAC, se non controindicati), con durata personalizzata in base al rischio di recidiva.
La decisione sull’uso di DOAC nei deficit congeniti di antitrombina è ancora oggetto di studio: sebbene siano stati riportati risultati favorevoli, i dati restano limitati e l’impiego deve essere valutato caso per caso.
Nelle donne in gravidanza con deficit congenito, il rischio trombotico è particolarmente elevato, soprattutto nel terzo trimestre e nel puerperio.
Le terapie innovative comprendono preparati ricombinanti di antitrombina umana, sviluppati per ridurre il rischio di trasmissione di patogeni e migliorare la standardizzazione della dose.
Anticoagulanti e Warfarin (Coumadin)
Gli anticoagulanti sono i farmaci usati nella terapia di routine per l’ipercoagulazione. Il warfarin e l’eparina sono due tipi di anticoagulanti. Il warfarin è in vendita sottoforma di compresse (uno dei marchi più diffusi è Coumadin®). Le terapie con l’eparina e il warfarin possono essere somministrate contemporaneamente. Il warfarin impiega 2 o 3 giorni prima di iniziare a fare effetto.
Prima di iniziare la terapia con Coumadin, è importante eseguire degli esami di laboratorio che, in combinazione con l’anamnesi e l’esame obiettivo, permettono di accertare l’esistenza di difetti emostatici che potrebbero rendere rischioso l’utilizzo degli antagonisti della vitamina K, come eventuali deficit congeniti di fattori della coagulazione, trombocitopenia (o piastrinopenia, indica una quantità di piastrine circolanti inferiore a 150.000 unità per microlitro di sangue (la conta piastrinica è normalmente compresa tra 150.000 e 400.000/mm3)), insufficienza epatica o renale, anomalie vascolari.
In seguito, il Rapporto Internazionale Normalizzato (INR) calcolato sulla base del tempo di protrombina (PT, cioè il tempo necessario alla formazione di un coagulo dopo il contatto del sangue con apposite sostanze) dei pazienti viene usato per controllare l’efficacia e l’aderenza alla terapia. L’INR è un indice della tendenza del sangue a coagulare.
Si raccomanda di iniziare la terapia con Coumadin usando dosi da 2,5 a 5 mg al giorno per 2-4 giorni. Successivamente, si somministrano da 1 a 10 mg al giorno in base ai valori dell’INR. Per la maggior parte delle indicazioni terapeutiche l’INR ottimale è compreso tra 2 e 3.
La dose di Coumadin deve essere decisa dal proprio medico curante e individualizzata secondo la risposta del paziente al farmaco, come indicato dal monitoraggio giornaliero del PT ed espresso secondo il valore dell’INR.
Considerazioni sull'Uso di Coumadin
Coumadin è un farmaco con uno stretto indice terapeutico. Si raccomandano dosi iniziali basse nei pazienti anziani, debilitati o che possono avere un INR maggiore di quello previsto in risposta a Coumadin.
Per pazienti con una TVP o una EP non provocate, si raccomanda un trattamento con warfarin di 3 mesi. Per pazienti con due episodi di TVP o EP non provocate, si raccomanda un trattamento a lungo termine con warfarin.
Per pazienti con protesi valvolari biologiche in posizione mitrale, il warfarin è raccomandato a un valore target di INR di 2,5 (intervallo 2,0 - 3,0) per i primi 3 mesi successivi all'inserimento della valvola.
Malgrado non sia richiesto alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti con compromissione renale è comunque consigliato effettuare controlli frequenti della terapia anticoagulante al fine di mantenere la dose di warfarin all'interno dell'intervallo terapeutico. I pazienti con insufficienza renale hanno una maggiore propensione per la diatesi emorragica.
La disfunzione epatica può potenziare la risposta al warfarin per effetto della diminuzione del suo metabolismo e a causa della compromissione della sintesi dei fattori di coagulazione.
Tra la somministrazione della dose iniziale di Coumadin e il prolungamento del tempo di protrombina c’è un intervallo di circa 12-18 ore e un ritardo di 36-72 ore per il raggiungimento dell’effetto anticoagulante globale. Per questo, in situazioni di emergenza (es. embolia polmonare), è necessario somministrare inizialmente eparina sodica insieme a Coumadin.
Coumadin e gli altri anticoagulanti cumarinici agiscono inibendo la sintesi dei fattori della coagulazione che dipendono dalla vitamina K (come i Fattori II, VII, IX e X e le proteine anticoagulanti C e S).
Precauzioni e Avvertenze sull'Uso di Coumadin
Coumadin può causare sanguinamento maggiore o fatale. Determinazioni periodiche dell'INR devono essere condotte in tutti i pazienti in corso di terapia. I pazienti a maggior rischio di sanguinamento possono trarre beneficio da controlli più frequenti dell'INR, da attenti aggiustamenti della dose per ottenere l'INR desiderato, e da una minore durata della terapia, appropriata alla condizione clinica.