Negli ultimi tempi, si è parlato molto dei farmaci per dimagrire, con non poche preoccupazioni. L’Agenzia Italiana del Farmaco (Aifa), per prima, ha lanciato l’allarme poiché questi farmaci, importanti per chi soffre davvero di diabete, diventano sempre più difficili da trovare.
Agonisti del Peptide 1 (GLP-1ra): Cosa Sono?
Sono gli agonisti del peptide 1 (GLP-1ra), composti simili agli ormoni (naturalmente presenti nel nostro organismo), sviluppati originariamente per il trattamento del diabete di tipo 2 (forma associata a insulino-resistenza, sovrappeso, ipertensione e familiarità, che tende a comparire prevalentemente in età avanzata), che inducono una significativa perdita di peso, con effetti collaterali per lo più gestibili.
La semaglutide imita il comportamento del GLP-1, un ormone prodotto dall’intestino che ha il compito di stimolare la produzione di insulina e inibire quella di glucagone (un ormone che fa aumentare il livello di zuccheri nel sangue quando la glicemia è bassa), aiutando ad abbassare i livelli di zucchero nel sangue. Gli effetti della semaglutide sono inoltre significativi dal punto di vista del controllo della fame e della sazietà, riducendo l’appetito e favorendo la perdita di peso, in quanto gli ormoni che questi farmaci mimano fanno parte di questi complessi sistemi di controllo.
Gli effetti collaterali sono legati perlopiù all’azione del farmaco stesso e sono nausea, vomito e diarrea che possono essere frequenti in un’ampia fetta di pazienti, in particolare alle prime somministrazioni.
La Mania per la Semaglutide
Quando, nel dicembre 2023, la rivista Science ha premiato il farmaco Ozempic come breakthrough of the year, il riconoscimento non ha fatto altro che amplificare una mania già esplosa negli Stati Uniti. Ozempic, nato come farmaco per la gestione del diabete, si è rivelato un potente strumento per la perdita di peso, trasformando un effetto collaterale in un fenomeno globale.
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L’azienda produttrice, la Novo Nordisk, ha quindi condotto studi per confermare l’efficacia della molecola semaglutide anche nel trattamento dell’obesità, ottenendo il via libera per l’utilizzo in soggetti con obesità o sovrappeso complicato da patologie correlate. Science non ha fatto che dilatare a livello globale l’informazione, così la caccia alla semaglutide si è estesa in tutto l’occidente, letteralmente sottraendo agli aventi diritto - le persone con diabete - il farmaco a loro destinato.
Ovunque le farmacie erano “rapinate” dell’Ozempic, che si somministra con un’iniezione sottocutanea una volta alla settimana, e pure del Rybelsus, la versione orale, una pastiglia al giorno che come Ozempic e a differenza di Wegovy non ha l’indicazione per il trattamento dell’obesità, tramite ricette, tanto da fare intervenire in Italia il Ministero della Salute con regole più stringenti per rilasciare questa medicina e tutelare i malati di diabete.
Attorno a questo farmaco si sono accumulati consensi entusiastici, di quanti l’hanno preso per dimagrire, ma anche da parte degli specialisti nella gestione dell’obesità che si sono trovati in mano un mezzo potente: in un anno si può far perdere il 10-15 per cento del peso corporeo. Si è aggiunta, poi, una nuova sostanza, la tirzepatide, una molecola della stessa classe, che arriva a fare smaltire addirittura quasi il 25 per cento del peso corporeo. Una diminuzione di peso che finora solamente la chirurgia bariatrica poteva procurare.
Benefici Aggiuntivi degli Agonisti GLP-1
Con questi “agonisti dei recettori del Glp -1” (così detti perché imitano l’azione di un ormone naturale chiamato peptide-1 simil-glucagone) dimagrendo, si abbassa comunque la glicemia, ma diminuiscono, insieme alla montagna di grasso che sparisce, anche i problemi cardiovascolari. Dai cardiologi viene la notizia che gli infarti calano del 20 per cento. Poi arriva la notizia, sulla rivista Alzheimer’s and Dementia, che la semaglutide abbassa sensibilmente il rischio di Alzheimer in chi è malato di diabete. Infine, di recente, l'evidenza sul poter agire positivamente anche nella dipendenza da alcol. Parola di Jama Psychiatry che riporta uno studio svedese condotto tra 2006 e 2023.
I Dubbi della Scienza: Massa Muscolare e Obesità Sarcopenica
Dalle migliori riviste scientifiche prendiamo due tipi di commenti, uno dubbioso in senso pessimistico, e uno dubbioso volto all’ottimismo dei risultati. Su The Lancet quattro autorevoli scienziati si mostrano preoccupati sulla quantità di massa muscolare che potrebbe andare perduta nelle vertiginose diminuzioni di peso assicurate dai nuovi farmaci. Farmaci di “una nuova era”, come li ha battezzati più di uno specialista di diversi settori.
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Il dottor Steven Heymsfield, docente di metabolismo e di composizione del corpo, e la dottoressa M. I quattro professori sottolineano che la perdita di muscolo può variare dal 25 al 39 per cento della perdita complessiva di peso nel periodo da 36 a 72 settimane (9-18 mesi), una quantità - dicono - molto superiore a quanto avviene in un dimagrimento per una dieta ipocalorica.
Altre osservazioni: un declino della massa muscolare è stato connesso a una diminuzione della capacità immunologica, un aumentato rischio di infezioni, una regolazione non troppo efficace del glucosio e altri rischi. Invocando un supplemento di studi su questi temi, i firmatari dell’editoriale su The Lancet sottolineano la necessità di un approccio su più fronti per un processo di dimagrimento, accostando agli agonisti del recettore Glp-1 un’attività fisica congrua e l’osservazione di un corretto regime alimentare.
«In particolare occorre che si consumi un’adeguata quantità di proteine - sottolinea il dottor Heymsfield - abbinando una quantità ottimale di ginnastica».
Visione Ottimistica: Benefici Superano i Rischi?
Sulla rivista Jama è comparso un viewpoint firmato da tre scienziati di orientamento più ottimistico sul tema: Caterina Conte, ordinaria di Medicina interna all’Università telematica San Raffaele di Roma e all’Irccs Multimedica di Milano, Kevin D. Hall, del National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, di Bethesda nel Maryland (Usa), Samuel Klein, della Washington University School of Medicine in St.
Il loro punto di partenza è che “l’obesità ha effetti negativi su quasi tutti gli organi e sistemi” e che la perdita di peso rappresenta la cura primaria in quanto migliora o addirittura risolve le complicazioni connesse a questa patologia. Altro punto fermo: l’obesità è una malattia cronica recidivante. Infatti, quando si sospende la cura con semaglutide e simili si riprendono i chili perduti. «Può accadere di riprendere peso anche dopo una operazione bariatrica», spiega la professoressa Conte.
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Certo, in un dimagrimento che va dal 5 al 25 per cento del peso iniziale diminuisce, oltre al grasso, anche la massa magra (generalmente il 25 per cento dei chili persi) di cui la metà è rappresentato da muscolo scheletrico e l’altra metà da fluidi, organi, tessuti. Tutto questo è sicuramente un rischio per la salute? C’è all’orizzonte la sarcopenia, ventilata dagli autori di The Lancet?
«Bisogna andare cauti e non volgere all’allarmismo - spiega Caterina Conte. - Intanto non abbiamo dati certi sul calo muscolare, perché negli studi è stata misurata la massa magra e non il muscolo. Comunque, nel forte dimagrimento è maggiore la diminuzione del grasso corporeo rispetto alla massa magra che, dunque, in percentuale, aumenta la sua presenza migliorando la composizione corporea. Inoltre, quando una persona con obesità raggiunge un peso sano, all’organismo non conviene mantenere così tanto muscolo: ora non gli è più necessario, non deve più portare in giro tutti quei chili».
Continua il viewpoint affermando che la funzione fisica e la mobilità, dopo il forte calo ponderale indotto dagli agonisti del Glp-1, migliorano nettamente, pure negli anziani. Nel finale, il documento tira fuori “il tallone d’Achille” di queste nuove terapie: l’inclemente ripresa di peso quando non si prende più il farmaco.
Due terzi delle persone - scrivono - smettono di assumere gli antagonisti del Glp-1 dopo un anno circa e recuperano da metà ai due terzi del peso perduto entro un anno. Se si riprenda più grasso o più massa magra, allo stato degli studi non è chiaro. Anche la professoressa Conte raccomanda un’alimentazione sana appena un po’ più proteica e un’adeguata attività fisica, in particolare di potenziamento muscolare. Concludendo comunque, pur senza rinnegare i dubbi esistenti: «Sono così tanti di più i vantaggi degli svantaggi!».
Parere di un Farmacologo
Un parere sopra le parti l’abbiamo chiesto a un farmacologo di fama come Silvio Garattini, presidente e fondatore dell'Istituto "Mario Negri": «Questi farmaci sono certamente prodotti attivi, in grado di far perdere peso in modo consistente, tuttavia vi sono alcuni inconvenienti: fanno anche diminuire la glicemia e possono costituire un pericolo per chi ha il glucosio basso. Altri inconvenienti si sono manifestati a livello gastro-intestinale, c’è chi ha dovuto interrompere per questi motivi. Poi sono trattamenti che andrebbero fatti per sempre poiché se smetti, riprendi peso, a meno che tu non abbia imparato a mangiare di meno».
Continua Garattini: «Per ultimo: non c’è uno studio serio per capire qual è l’effetto di questi farmaci rispetto a farmaci che si utilizzano in prima linea, come la metformina che è un antidiabetico e fa pure dimagrire. Ecco, la metformina è più utilizzata e da tempo, quindi la conosciamo bene in tutti i suoi effetti. In più costa molto meno. Insomma, manca un paragone, ci vuole uno studio comparativo. E’ poi successo che per perdere qualche chilo, cosa che si ottiene con una dieta, si sono sottratte le medicine ai malati di diabete».
Gli Agonisti GLP-1R: Dal Semaglutide al Tirzepatide
Si tratta di farmaci, chiamati “agonisti del recettore per l’ormone GLP-1 (o agonisti GLP-1R)", che aiutano i soggetti sovrappeso/obesi a perdere tra il 15% e il 20% del loro peso corporeo, e a ridurre il rischio di problemi cardiaci. Il più popolare è semaglutide (Ozempic), ma ce ne sono altri quali, dulaglutide, lixisenatide, liraglutide, exenatide, e tirzepatide. Gli agonisti GLP-1R sono disponibili in formulazione iniettabile per via sottocutanea ad intervalli settimanali, ad eccezione di semaglutide, per il quale esiste anche la possibilità della somministrazione per via orale.
Benefici sulla Salute Oltre la Perdita di Peso
Grazie alla loro capacità di stimolare la secrezione di insulina, gli agonisti GLP-1R sono stati utilizzati con successo nelle fasi precoci del diabete di tipo 1, ma con un effetto sul controllo della glicemia che si attenua dopo mesi di trattamento. Sono altresì raccomandati per il controllo della glicemia in pazienti con diabete di tipo 2, anche prima di iniziare la terapia con insulina, perché il rischio di episodi di ipoglicemia è molto limitato, oltre che per l’effetto di riduzione del peso corporeo, che è spesso elevato in questi pazienti.
Sin dal 2016 molti studi clinici hanno dimostrato che gli agonisti GLP-1R possono prevenire eventi cardiovascolari importanti, come l’infarto acuto del miocardio o l’ictus, e la mortalità associata. In particolare, uno studio recente in più di 17,000 pazienti con malattia cardiovascolare aterosclerotica e in sovrappeso o obesi, ha dimostrato che semaglutide riduce del 20% il rischio di eventi cardiovascolari maggiori (infarto, ictus, fatali e non-fatali) rispetto a chi ha ricevuto placebo (una formulazione visivamente simile a semaglutide, ma senza contenere il farmaco). Dai risultati di questo studio emerge che è necessario trattare 67 pazienti con semaglutide per 34 mesi per prevenire uno di questi eventi (infarto o ictus).
In altri studi in pazienti obesi o con diabete di tipo 2, soprattutto con ipertensione, gli agonisti GLP-1R hanno ridotto in modo significativo i valori di pressione arteriosa, indipendentemente dalla riduzione della glicemia e del peso corporeo, un effetto che può rendere conto anche della prevenzione cardiovascolare.
Altrettanto significativa è la notizia recente che lo studio FLOW, in più di 3,500 pazienti con diabete di tipo 2 e malattia renale cronica, è stato interrotto per eccesso di efficacia del trattamento con semaglutide. L’agonista GLP-1R ha ridotto del 24% il rischio di progressione della malattia renale verso l’insufficienza renale terminale (e la necessità di dialisi o trapianto), oltre che il rischio di eventi cardiovascolari maggiori, rispetto a chi ha ricevuto placebo.
Inoltre dagli studi preclinici emerge la possibilità che gli agonisti GLP-1R abbiano anche altri effetti terapeutici oltre a quelli su diabete, malattie cardiovascolari e renali. Sembra ad esempio che abbiano un effetto neuroprotettivo nella malattia di Parkinson e in quella di Alzheimer. Tuttavia, questi risultati incoraggianti attendono la validazione clinica in studi con sufficiente durata e adeguata numerosità di pazienti.
"Osservazioni impressionanti sono state raccolte anche in ambito oncologico", ha osservato Giuseppe Remuzzi, Direttore dell'Istituto Mario Negri: "Pur non disponendo di uno studio controllato, è stata evidenziata, su due milioni di pazienti con diabete di tipo 2, la funzione protettiva dal rischio di sviluppre tumori associati all'obesità, come quelli a carico del colon, della colecisti e del pancreas".
Sicurezza dei Farmaci GLP-1R
Gli agonisti GLP-1R sono diventati estremamente popolari, nonostante la scarsità di dati a lungo termine sulla loro sicurezza. Sono stati riportati eventi avversi seri, quali pancreatiti, ostruzione intestinale, paresi dello stomaco, comparsa di pensieri di suicidio (non confermata in studi più recenti, in più di 1.5 milioni di pazienti con diabete di tipo 2) o di autolesionismo. Tuttavia servono conferme a queste osservazioni. Per molti pazienti obesi e a rischio elevato di malattie cardiovascolari, diabete e malattie renali, probabilmente i benefici superano i rischi, almeno a breve termine.
Quando una persona perde molto peso in breve tempo, come capita con semaglutide e gli altri agonisti GLP-1R, si perde non solo grasso, ma anche la massa muscolare magra, in quanto introducendo meno alimenti ad elevato contenuto in proteine (ad esempio pollo, pesce, uova), vengono a mancare gli aminoacidi necessari a mantenere la muscolatura, e quindi la forza. D’altra parte vanno evitati alimenti ad alto contenuto di grassi, perché rendono dolorosa la sensazione di sazietà avvertita dal soggetto. Inoltre, chi assume questi farmaci ha spesso anche meno sete, con il rischio di disidratarsi; si raccomanda quindi di bere acqua a sufficienza, monitorandone la quantità assunta ogni giorno.
C’è però anche un aspetto positivo. Chi è obeso e perde decine di chili, quasi sempre diventa molto più consapevole della qualità di ciò di cui si nutre. Temendo di riacquistare peso, queste persone tendono a evitare soprattutto gli snack, le bevande zuccherate e i dolci e, in generale, gli alimenti ipercalorici, e poveri dal punto di vista nutrizionale.
Studio sull'Ozempic nel Lungo Periodo
A gennaio 2025 sono stati pubblicati sulla rivista scientifica Nature Medicine i risultati del primo grande studio sugli effetti di un uso prolungato dei farmaci cosiddetti “agonisti del recettore per l’ormone GLP-1”, o GLP-1RA, di cui il più famoso è l'Ozempic.
La ricerca è stata condotta su oltre 17.000 persone in sovrappeso o obese, senza diabete ma ad alto rischio cardiovascolare. I risultati hanno confermato che Ozempic non solo favorisce un dimagrimento significativo, ma riduce il rischio di eventi cardiovascolari gravi, anche tra chi non soffre di diabete.
In particolare, è emerso che i pazienti trattati con Ozempic e altri agonisti del recettore GLP-1 hanno una minore probabilità di sviluppare 42 diverse patologie, tra cui insufficienza renale cronica, ictus, problemi di coagulazione e malattie cardiache. Inoltre, il trattamento sembra ridurre il rischio di Alzheimer del 12%, di schizofrenia e altri disturbi psicotici del 18%, infezioni batteriche e dipendenze.
Quest'ultimo dato, in particolare, si è rivelato essere molto interessante: l'Ozempic e gli altri agonisti del recettore GLP-1 potrebbero essere impiegati in futuro per ridurre la voglia di fumare tabacco o cannabis, di bere alcol e anche di assumere oppioidi, come il Fentanyl, il cui consumo è alla base di una gravissima crisi sanitaria negli Stati Uniti. In questi casi, il farmaco riuscirebbe a smorzare la "sindrome compulsiva".
Tuttavia, lo studio ha anche evidenziato alcuni rischi e possibili effetti collaterali da non sottovalutare, alcuni dei quali già evidenziati in precedenza: i pazienti che hanno assunto farmaci GLP-1RA hanno mostrato un rischio maggiore per 19 condizioni, tra cui un aumento dell’11% per l’artrite e addirittura del 146% per la pancreatite, una grave infiammazione del pancreas. Altri effetti indesiderati frequenti sono stati nausea, vomito, dolori addominali, pressione bassa, così come un aumento dei casi di calcoli renali, diverticolite ed emorroidi.
Gli autori sottolineano che, pur trattandosi di risultati incoraggianti che segnano un passo avanti importante nella lotta all’obesità e alle sue complicanze, è necessario continuare a monitorare la sicurezza a lungo termine di questi farmaci. Semaglutide e i suoi “cugini” rappresentano oggi una svolta terapeutica, ma la scelta del trattamento deve essere sempre individualizzata e guidata da una valutazione dei benefici e dei rischi, in base alle condizioni cliniche di ognuno.
Prescrizione dell’Ozempic in Italia
In Italia semaglutide (Ozempic®) è rimborsato dal Sistema Sanitario Nazionale (SSN) solo per il trattamento di adulti affetti da diabete mellito di tipo 2 non adeguatamente controllato, in aggiunta alla dieta e all’esercizio fisico: a) come monoterapia, quando l’uso di metformina è considerato inappropriato a causa di intolleranza o controindicazioni; b) in aggiunta ad altri medicinali per il trattamento del diabete.
Per quanto riguarda l’obesità, l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ha recepito la valutazione positiva dell’Agenzia Europea dei Farmaci (EMA) per semaglutide, approvando il farmaco anche per questa ulteriore indicazione, ma per ora non ne è prevista la rimborsabilità dal SSN. In sintesi, in Italia semaglutide ha l’indicazione anche per il trattamento dell’obesità, ma comunque solo a pagamento.
A questo proposito è interessante osservare che le aziende produttrici di farmaci agonisti GLP-1R stanno adottando diversi nomi commerciali per lo stesso prodotto, in relazione all’indicazione terapeutica specifica (diabete di tipo 2 o obesità). Questo è anche il caso di semaglutide, in commercio col nome di Ozempic® per il trattamento del diabete di tipo 2 e col nome di Wegovy® (non ancora disponibile in Italia) per l’obesità.
La spiegazione è che per il controllo del diabete è sufficiente una dose non superiore a 1 mg per settimana di semaglutide (Ozempic®) per raggiungere il massimo effetto sulla glicemia, mentre per l’obesità serve raddoppiare la dose (2.4 mg per settimana) per perdere più di 10 kg di peso. Visto il numero crescente di soggetti obesi, l’alto dosaggio necessario per ottenere anche solo una riduzione minima di peso, e i costi elevati del farmaco, si comprende come il SSN non possa per ora rimborsare la prescrizione di semaglutide per questi pazienti.
Va infine considerato un aspetto etico: la corsa all’uso di semaglutide da parte di chi è obeso o semplicemente in sovrappeso (nonostante i costi e la ripresa di peso alla sospensione del trattamento), attualmente mette a rischio la disponibilità di Ozempic® per la popolazione di pazienti con diabete di tipo 2 per cui il farmaco è indicato e rimborsabile dal SSN.
Obesità: Un Problema Globale
L’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) definisce un individuo obeso secondo un parametro noto come “indice di massa corporea” (IMC), che si ottiene dividendo il peso corporeo (in kg) per il quadrato dell’altezza (m2). Secondo questa definizione un soggetto è obeso quando IMC è uguale o superiore a 30.0 kg/m2, mentre è sovrappeso quando IMC è compreso tra 25.0 e 29.9 kg/m2.
L’obesità è considerata grave quando il peso corporeo supera del 60% quello ideale, cioè di circa 40 kg quello ideale. Si stima che nel mondo più di 770 milioni di adulti siano obesi, e la previsione per il 2030 è che il numero supererà il miliardo di individui. Si tratta di un problema enorme visto che l’obesità si associa al diabete di tipo 2 (quello che un tempo si definiva diabete dell’adulto) e, di conseguenza, alle sue complicanze renali, cardiovascolari e neurologiche.
Strategie per Dimagrire: Dieta, Esercizio Fisico e Farmaci
Se si è in sovrappeso, o obesi, è opportuno rivolgersi al proprio medico per avere consigli su come dimagrire in maniera sicura e accertarsi che non vi siano altre cause. In genere, il modo migliore per perdere peso consiste nel combinare una dieta salutare con attività fisica regolare. Bisogna def... L’obesità è un fattore di rischio per l’insorgenza di patologie croniche (per esempio, diabete mellito di tipo 2) ma è modificabile grazie a strategie quali dieta e attività fisica. Tuttavia, se non trattata adeguatamente può divenire una condizione patologica cronica di difficile risoluzione dal punto di vista clinico.
Farmaci Autorizzati in Italia per la Terapia a Lungo Termine dell’Obesità
Attualmente in Italia, i farmaci autorizzati al commercio per la terapia a lungo termine dell’obesità negli adulti sono l’orlistat, la liraglutide e naltrexone/bupropione, indicati nei pazienti obesi con indice di massa corporea (BMI) maggiore o uguale a 30 kg/m2, o nei pazienti in sovrappeso (BMI ≥ 27 kg/m2) con fattori di rischio associati.
- Orlistat: riduce l’assorbimento dei grassi, assunti con la dieta, a livello del tratto gastrointestinale; in particolare blocca l’enzima lipasi che scinde i trigliceridi assunti con il cibo in modo da garantirne l’assorbimento. È disponibile in commercio al dosaggio di 27 milligrammi (mg), 60 mg e 120 mg; per il dosaggio di 120 mg è necessaria la ricetta medica ripetibile.
- Liraglutide: è un analogo del glucagon like peptide-1 (GLP-1) umano, cioè un ormone detto incretina che è secreto a livello intestinale e cerebrale in risposta all’assunzione di cibo. L’ormone (e così anche la liraglutide) si lega al recettore del GLP-1, attivandolo. Ciò porta alla secrezione d’insulina da parte del pancreas, alla riduzione dello svuotamento gastrico e all’aumento, a livello centrale, di sazietà e di riduzione dell’appetito.
- Naltrexone e bupropione: l’associazione di questi due principi attivi aumenta la perdita di calorie e ha effetti sul senso di gratificazione legato all’assunzione di cibo. Per tali motivi è in grado di ridurre l’appetito rendendo più facile seguire una dieta ipocalorica. Le specialità medicinali contenti l’associazione naltrexone e bupropione possono essere prescritte con una Ricetta Non Ripetibile Limitativa (RNRL).
Esempi di farmaci:
- Xenical 120 mg capsule rigide.
- Saxenda 6 mg/ml soluzione iniettabile in penna preriempita.
- Mysimba 8 mg/90 mg compresse a rilascio prolungato.
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