Il cuore è un organo instancabile che batte circa 100.000 volte al giorno, pompando oltre 8.000 litri di sangue attraverso i 19.000 chilometri del sistema circolatorio. Con l’avanzare dell’età, la sua efficienza tende a diminuire, rendendo più difficoltose attività quotidiane. Tuttavia, esistono delle eccezioni, come i centenari che mantengono una funzione cardiaca ottimale nonostante l'età avanzata.
Incuriositi da questi individui longevi, i ricercatori hanno esplorato i meccanismi genetici che permettono loro di evitare complicazioni cardiovascolari fino agli ultimi anni della loro vita. L'incredibile scoperta è stata fatta nel 2015 da uno studio multicentrico, pubblicato sulla rivista Circulation Research, che ha visto coinvolti l’IRCCS MultiMedica, l’IRCCS NeuroMed di Pozzilli (IS) e l’Istituto di Tecnologie Biomediche del CNR di Segrate.
Il 'Gene della Longevità' e la Terapia Genica
La chiave del ringiovanimento è nel genoma dei centenari. Lo studio ha identificato un gene, denominato LAV-BPIFB4 (Longevity Associated Variant), che svolge una funzione protettiva dei vasi, attivando l’enzima eNOS, responsabile della produzione di ossido nitrico, fondamentale per la funzione vascolare. Questo 'gene della longevità' protegge i vasi, attivando una serie di funzioni, in particolare l’enzima eNOS, responsabile della produzione dell’ossido nitrico, importante per mantenere allargati i vasi e favorire la circolazione.
Fornendo all’organismo una copia sana del 'gene della longevità' (terapia genica), è possibile arrestare il processo di invecchiamento a cui è soggetta la funzione vascolare con l'avanzare dell'età. Non solo, gli scienziati hanno anche visto che questo trattamento è in grado di ringiovanire il cuore di ben 10 anni.
La terapia genica consiste nell'introdurre nelle cellule del paziente un gene che permette di curarlo, attraverso un vettore (un virus reso innocuo), capace di veicolare il prezioso carico nelle cellule bersaglio. In questo caso, il team di Bristol, guidato dal professor Paolo Madeddu, professore di medicina cardiovascolare sperimentale presso il Bristol Heart Institute, ha introdotto una singola copia del gene anti-invecchiamento mutante (gene LAV-BPIFB4) in un gruppo di topi di mezza età e visto che era in grado di arrestare il declino della funzione cardiaca dopo essere stato assorbito dal miocardio.
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La rapidità con cui il cuore e i suoi vasi sanguigni più vicini si deteriorano con l'avanzare dell’età, dipende da numerosi fattori, tra cui lo stile di vita, l’attività fisica, il fumo, il consumo di alcol e la presenza di patologie. Tuttavia, anche le mutazioni genetiche giocano un ruolo importante come ha dimostrato lo studio del 2015.
Test di Laboratorio e Risultati Promettenti
Oltre ai test sui topi, il team di ricerca italiano ha condotto anche uno studio in provetta con cellule cardiache umane. In particolare, i ricercatori del Gruppo MultiMedica di Milano, guidati dal prof. Annibale Puca, hanno somministrato in laboratorio il gene a cellule cardiache di pazienti anziani con gravi problemi cardiaci, compresi alcuni che avevano precedentemente subito trapianti di cuore, e poi ne hanno confrontato la funzione con quella di individui sani.
"Le cellule dei pazienti anziani, in particolare quelle che supportano la costruzione di nuovi vasi sanguigni, chiamati 'periciti', sono state trovate ad essere meno performanti e più invecchiati - ha affermato Monica Cattaneo, ricercatrice del Gruppo MultiMedica e prima autrice del lavoro -."
È seguito un secondo studio sulle cellule e poi sui topi per valutare gli effetti terapeutici. In tutti gli studi che abbiamo condotto negli ultimi anni, la proteina Lav-Bpifb4 ha dato prova della sua efficacia, in modelli animali, nel prevenire l'aterosclerosi, l'invecchiamento vascolare, le complicazioni diabetiche, e nel ringiovanire il sistema immunitologico e cardiaco. Oggi si aggiunge la protezione dall'infarto.
Un Elisir di Lunga Vita
Un vero e proprio elisir di lunga vita capace di "ringiovanire" i vasi sanguigni e ridurre l’incidenza di diverse patologie correlate ad un’alterazione della funzione vascolare, come infarto, ictus e ipertensione, ma anche malattie metaboliche e neurologiche.
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La “proteina della longevità” che ringiovanisce il cuore e protegge dai danni dell’infarto. La ricerca mostra, infatti, come la proteina della longevità sia in grado di rendere le cellule cardiache umane più resilienti nel reagire a un infarto, arginandone le conseguenze e tornando a funzionare in modo efficiente. La variante agisce, infatti, direttamente sui cardiomiociti - ovvero le cellule che, con la loro attività contrattile, servono a far pulsare il cuore - rendendoli più performanti, ripristinando la funzionalità più velocemente dopo l’infarto.
Questo gene e la proteina a esso associata confermano nuovamente il loro ruolo antiaging, mostrando di poter “ringiovanire” uno degli organi più importanti dell’organismo: il cuore. Somministrando, tramite vettore virale, la proteina LAV-BPIFB4 a topi anziani al fine di indurre il ringiovanimento, e a topi di mezza età per prevenire l’invecchiamento, lo studio ne ha confermato l’efficacia attraverso un miglioramento della vascolarizzazione, una più efficiente gittata del sangue e un decremento della fibrosi, che sono tre aspetti chiave per valutare lo stato di invecchiamento cardiaco.
Prospettive Future
I ricercatori stanno anche esplorando la possibilità di applicare la proteina BPIFB4 come trattamento, piuttosto che il gene BPIFB4 che la genera. "I nostri risultati - ha affermato Madeddu - confermano che il gene mutante sano può invertire il declino delle prestazioni cardiache nelle persone anziane. Ora siamo interessati a determinare se anche la somministrazione della proteina invece del gene può funzionare. La terapia genica è ampiamente utilizzata per trattare le malattie causate da geni cattivi. Tuttavia, un trattamento basato su una proteina è più sicuro e più praticabile della terapia genica".
Non solo, in futuro potrebbero essere trovate anche altre mutazioni genetiche con un potenziale curativo simile o addirittura superiore a quello indagato da questa ricerca. La terapia genica LAV-BPIFB4 ha già dimostrato nei topi di prevenire l'insorgenza di aterosclerosi, invecchiamento vascolare, complicanze diabetiche e poter ringiovanire il sistema immunitario.
Il grosso potenziale terapeutico della terapia genica LAV-BPIFB4 ha attirato l’attenzione di alcuni istituti di ricerca e fondazioni che hanno deciso di finanziare nuovi studi. Mentre il Medical Research Council vuole testare la terapia genica nella Progeria (una malattia genetica, nota anche come sindrome di Hutchinson-Gilford, che causa l'invecchiamento precoce del cuore e dei vasi sanguigni dei bambini), il British Heart Foundation e il Diabetes UK vogliono testarla rispettivamente negli anziani e nei diabetici.
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La proteina dal ruolo antiaging “ringiovanisce” il sistema immunitario, il cuore e il sistema vascolare dall’invecchiamento. Prossimo step consisterà nel testare l’efficacia anche nell’ambito di trial clinici su pazienti con insufficienza cardiaca.
Determinante il ruolo del gene Bpifb4, nella sua variante Lav (Longevity Associated Variant), già noto come “gene della longevità”, perché particolarmente diffuso tra i centenari, che correla positivamente con la longevità e negativamente con il grado di compromissione cardiovascolare e che, a partire dallo studio, potrebbe aprire future applicazioni terapeutiche nella cura delle malattie cardiovascolari.
Ad approfondire queste potenzialità, un gruppo di ricerca composto nuovamente dall’IRCCS MultiMedica e l’IRCCS NeuroMed di Pozzilli (IS), con l’aggiunta del Dipartimento di Medicina, Chirurgia e Odontoiatria, Scuola Medica Salernitana dell’Università di Salerno, e il sostegno di Fondazione Cariplo e del Ministero della Salute.
Come si è arrivati a questo importante risultato? Utilizzando la terapia genica, i ricercatori hanno replicato LAV-BPIFB4 nel DNA di un gruppo di topi suscettibili all’aterosclerosi e, di conseguenza, più a rischio per lo sviluppo di malattie cardiovascolari, impiegando come “navetta” un virus reso inoffensivo. Il risultato è stato un vero e proprio “ringiovanimento” dei vasi sanguigni e del sistema cardiocircolatorio, a conferma dell’effetto terapeutico di questo gene sul sistema cardiovascolare.
A questi dati sperimentali, i ricercatori hanno aggiunto un ulteriore studio condotto su gruppi di pazienti, che ha dimostrato come ad un maggiore livello di proteina BPIFB4 nel sangue corrisponda una migliore salute dei vasi sanguigni dei partecipanti, grazie ad un miglioramento della funzionalità dell’endotelio (ovvero la superficie interna dei vasi sanguigni), una riduzione di placche aterosclerotiche nelle arterie e una diminuzione dello stato infiammatorio.
Uno studio in vitro e in vivo coordinato dal Gruppo MultiMedica e dall’Università di Bristol ha mostrato come il trattamento con LAV-BPIFB4, la proteina della longevità, permetta ai periciti cardiaci invecchiati, le cellule che supportano la vascolarizzazione del cuore, di tornare nuovamente giovani e attivi. Somministrata a topi anziani, la proteina ha consentito ai loro cuori di ripristinare i livelli di efficienza registrati nei topi di mezz’età.
“Oggi abbiamo una nuova conferma e un allargamento del potenziale terapeutico di LAV-BPIFB4. Attualmente sono in corso studi in vivo che impiegano la proteina ricombinante nel cuore anziano, nel cuore diabetico e nell’aterosclerosi.