Le dislipidemie sono malattie caratterizzate da elevati livelli di lipidi nel sangue, come il colesterolo e i trigliceridi. Si tratta di condizioni cliniche molto comuni in cui l’aumento di colesterolo e/o dei trigliceridi può derivare da cause ereditarie (genetiche), ma più spesso da un inadeguato stile di vita. Se non curate, possono causare gravi conseguenze.
L’aumento dei livelli dei trigliceridi nel sangue può portare a gravi conseguenze, come l’insorgenza di eventi cardiovascolari e di pancreatite. Generalmente, insieme ai trigliceridi, può essere necessario mantenere basso anche il livello del colesterolo per ridurre il rischio di malattie cardiovascolari.
Cosa sono i Fibrati?
I farmaci comunemente usati per abbassare l'ipertrigliceridemia, si chiamano fibrati e sono stati scoperti negli anni ‘60. I fibrati sono una classe di medicinali che può trovare indicazione per abbassare il livello dei lipidi, come il colesterolo e i trigliceridi, nel sangue. I fibrati sono agonisti PPAR. Questo significa che essi attivano un tipo di recettore chiamato recettore attivante la proliferazione dei perossisomi.
I farmaci di questa classe disponibili in Italia sono il gemfibrozil, il fenofibrato e il bezafibrato. I fibrati sono stati usati sin dal 1960. L’EMA (European Medicines Agency) ha completato una revisione sulla sicurezza e l’efficacia terapeutica dei fibrati.
- Bezafibrato: Questo medicinale è disponibile dal 1977.
- Ciprofibrato: Questo medicinale è disponibile dal 1955.
- Fenofibrato: Questo medicinale è disponibile dal 1975.
- Gemfibrozil: Questo medicinale è disponibile dal 1981.
Come funzionano i Fibrati?
I fibrati aumentano l’attività della lipoproteina lipasi. Agiscono attivando un recettore nucleare chiamato PPAR, che aumenta la trascrizione di geni coinvolti a vari livelli nel metabolismo dei trigliceridi. Mediando l’aumento dell’espressione di apoproteine A-I e A-II, inducono anche un aumento delle lipoproteine HDL che, trasportando il colesterolo al fegato, consentono di ridurre i livelli di colesterolo nel sangue. I fibrati interagiscono con isoforme di PPAR diverse.
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I fibrati espletano la loro attività ipolipemizzante agendo a diversi livelli. Il principale meccanismo d'azione riguarda lo stimolo sul catabolismo delle VLDL (particelle lipoproteiche adibite al trasporto dei trigliceridi, ed in misura minore del colesterolo, nel sangue). VLDL a livello epatico. Per quanto riguarda il colesterolo, questa classe di farmaci ne facilita l'eliminazione biliare e blocca l'attività della HMG-CoA-reduttasi (un enzima epatico responsabile della produzione di colesterolo).
Nuovi Farmaci in Sviluppo
Di recente, è in corso di sviluppo il pemafibrato. Dagli studi preclinici si evidenzia un’azione selettiva e potente su PPAR-α rispetto ad altri fibrati, insieme ad una lieve riduzione del colesterolo LDL.
Dallo studio clinico PROMINENT, effettuato su pazienti dislipidemici (che facevano uso di statine) con concomitante diabete di tipo 2, disegnato per valutare l’efficacia del pemafibrato nel ridurre elevati livelli di trigliceridi (tra 200 e 499 mg/dL) e implementare i bassi livelli di HDL (40 mg/dL o meno), emergono risultati controversi.
Esistono anche altri farmaci in sviluppo per il trattamento dell'ipertrigliceridemia:
- Volanesorsen: è un oligonucleotide antisenso che blocca l’mRNA responsabile della produzione di un peptide che inibisce l’attività di un enzima (la lipoproteina lipasi) che promuove la degradazione dei trigliceridi. Nel 2019 l’EMA ha espresso parere favorevole all’immissione in commercio di volanesorsen in pazienti con una sindrome familiare caratterizzata da elevati livelli di trigliceridi ed episodi di pancreatite.
- Evinacumab: è un anticorpo monoclonale capace di legare una proteina (ANGPTL3) che inibisce la lipoproteina lipasi. Inizialmente sviluppato come trattamento per l'ipertrigliceridemia grave, ha mostrato efficacia anche nella riduzione del colesterolo LDL.
Fenofibrato: Un Focus Specifico
Fenofibrato appartiene alla categoria degli ipolipemizzanti e nello specifico fibrati, che viene utilizzato per abbassare il livello di grassi (lipidi) nel sangue. Ad esempio, i grassi noti come trigliceridi. Il fenofibrato come tutti i farmaci derivati dell’acido fibrico produce i suoi effetti riducendo nel sangue le particelle aterogeniche ricche in trigliceridi sia attivando la loro rimozione che limitando la loro produzione dal fegato.
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Fenofibrato è impiegato, insieme a una dieta a basso contenuto di grassi e ad altri trattamenti non medici, come esercizio fisico e perdita di peso, per ridurre i livelli di grassi nel sangue.
Dosaggio e Amministrazione
La dose raccomandata è di una compressa da 145 mg al giorno o di una capsula da 200 mg al giorno. La compressa può essere assunta con o senza cibo in qualsiasi momento della giornata. La capsula è da assumere durante un pasto principale. Deglutire con un bicchiere di acqua.
Il medico potrebbe effettuare un’analisi del sangue per controllare i muscoli prima e dopo l’inizio del trattamento.
Interazioni Farmacologiche
Fenofibrato può interagire con i seguenti medicinali:
- Anticoagulanti per fluidificare il sangue (warfarin)
- Farmaci usati per controllare i livelli di grasso nel sangue (statine o fibrati)
- Medicinali per il trattamento del diabete (rosiglitazone o pioglitazone)
- Ciclosporina
Efficacia del Fenofibrato
Il fenofibrato riduce i trigliceridi e ha un effetto seppur modesto, nel ridurre le particelle che trasportano il colesterolo “cattivo” (LDL). Durante gli studi clinici fino ad ora condotti con fenofibrato, il colesterolo totale ed i trigliceridi si sono ridotti rispettivamente del 20-25% e del 40-55% mentre il colesterolo HDL è aumentato del 10-30%.
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I fibrati abbassano il tasso di colesterolo in misura minore rispetto alle statine, ma hanno dimostrato una maggiore efficacia nel diminuire i livelli plasmatici di trigliceridi. colesterolo buono HDL in misura del 10-15%, mentre la riduzione dei trigliceridi si assesta mediamente intorno al 40-45%. Alcuni fibrati (bezafibrato e fenofibrato) riducono la concentrazione plasmatica di fibrinogeno, una proteina coinvolta nel processo di coagulazione del sangue.
Effetti Collaterali e Precauzioni
Come per altri farmaci ipolipemizzanti, sono stati riportati, in alcuni pazienti, aumenti dei livelli delle transaminasi. Nella maggioranza dei casi questi aumenti sono stati transitori, lievi e asintomatici. Sofferenza e danno muscolare sono stati segnalati a seguito di somministrazione contemporanea di statine soprattutto in persone anziane (età superiore a 70 anni) o con storia personale di insufficienza renale, ipotiroidismo o abuso alcolico.
La tossicità muscolare deve essere sospettata nei pazienti che presentano dolori muscolari diffusi, crampi muscolari e debolezza unitamente ad aumenti marcati della CK (livelli superiori di 5 volte il limite superiore dell’intervallo normale). La concomitante prescrizione di fenofibrato con una statina è comunque possibile ma deve essere riservata ai pazienti con dislipidemia combinata severa ed elevato rischio cardiovascolare, senza storia di malattia muscolare.
Disturbi gastrici o intestinali (dolore addominale, nausea, vomito, diarrea e flatulenza) di moderata severità sono comuni; meno frequenti: rossore cutaneo, prurito, orticaria o reazioni di fotosensibilità, suggestivi di allergia al farmaco. Il fenofibrato, assunto per errore da una persona che non è affetto da alti livelli di grassi ematici, può raramente dare qualche disturbo gastro-intestinale ma non produce alcun danno.
Il fenofibrato aumenta l’effetto degli anticoagulanti orali e può aumentare il rischio di sanguinamento. Alcuni casi gravi di insufficienza renale sono stati riportati durante l’assunzione concomitante di fenofibrato e ciclosporina (immunosoppressore).
In generale, se assunti da soli, i fibrati sono ben tollerati, sebbene possano provocare piccoli disordini gastroenterici. Dal momento che i fibrati vengono eliminati quasi totalmente per via renale, devono essere somministrati a dosaggi ridotti nei pazienti che soffrono di insufficienza renale. Particolare cautela anche in presenza di patologie epatiche e nella contemporanea assunzione di sostanze tossiche per il fegato (alcol compreso!).
Solo per le persone affette da iperlipidemie particolarmente gravi viene proposta, e comunque per tempi limitati, la contemporanea assunzione di statine e fibrati. Tale abbinamento eleva infatti in modo significativo gli effetti avversi dei due farmaci, che riconoscono, nella tossicità epatica e nella comparsa di dolore e tensione muscolare, due effetti collaterali comuni.
Effetti collaterali, registrati nel 5-10% dei pazienti, possono consistere in disturbi gastrointestinali, eruzioni cutanee, orticaria, perdita di capelli, stanchezza e anemia. All’impiego dei fibrati in monoterapia è associato il rischio di forme di sofferenza del tessuto muscolare: miosite e rabdomiolisi.
Considerazioni Importanti
In base alle più recenti indicazioni dell'Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) i fibrati sono da considerarsi farmaci di prima scelta solo per i pazienti con ipertrigliceridemia grave.
In Italia, il fenofibrato è disponibile all'interno di medicinali sia da solo, sia in associazione a statine (simvastatina o pravastatina). Inoltre, si ricorda che l'assunzione di fenofibrato può causare la comparsa di problemi muscolari anche molto gravi (infiammazione e deterioramento muscolare). Al fine di individuare in maniera tempestiva l'insorgenza dei disturbi muscolari di cui sopra, il medico può effettuare adeguati controlli sia prima che durante il trattamento con fenofibrato.
Non esiste un antidoto specifico, l'eventuale trattamento, pertanto, sarà solo sintomatico e di supporto. Dopo l'assunzione per via orale, il fenofibrato viene rapidamente metabolizzato nel suo metabolita attivo, l'acido fenofibrico. Il fenofibrato è disponibile in forma di capsule rigide e compresse da assumersi per via orale.
Ad ogni modo, l'esatta posologia (dose e durata del trattamento) di fenofibrato deve essere stabilita dal medico su base individuale per ciascun paziente. Non vi sono sufficienti studi in grado di stabilire la sicurezza d'uso del fenofibrato nelle donne in gravidanza e nelle madri che allattano al seno.
Per informazioni più dettagliate non solo sulle ulteriori controindicazioni, ma anche su indicazioni terapeutiche, avvertenze, interazioni farmacologiche, posologia e modo d'uso, utilizzo in gravidanza e durante l'allattamento ed effetti collaterali dei medicinali contenenti fenofibrato, si rimanda alla lettura del foglietto illustrativo della specialità prescritta dal medico che si deve utilizzare.
Nel 2005, il PharmacoVigilance Working Party (PhVWP) del CHMP considerava che c’erano limitate evidenze sul beneficio a lungo termine dei fibrati nel ridurre il rischio cardiovascolare, rispetto alle più forti evidenze esistenti per le statine. Pertanto il PhVWP ha intrapreso una revisione del beneficio e del rischio di tutti i medicinali contenenti fibrati per conto delle Autorità regolatorie dei Paesi dove questi sono commercializzati.
Lo scopo di questa revisione era stabilire come i fibrati, ora, devono essere usati prendendo in esame la loro sicurezza, l’efficacia terapeutica nell’abbassare i livelli ematici dei lipidi e la disponibilità di altri medicinali ipolipemizzanti non disponibili quando i fibrati erano usati inizialmente.
Il CHMP ha esaminato le informazioni raccolte dal PhVWP nell’ambito della revisione così come le risposte fornite dalle aziende farmaceutiche a quesiti specifici. Il Comitato ha supportato le conclusioni del PhVWP riguardo al fatto che i fibrati sono ancora un’opzione sicura per abbassare i livelli dei lipidi, ma che il loro uso come trattamento di prima linea non è giustificato. I fibrati devono essere usati solo quando le statine sono controindicate o non tollerate.
Il Comitato ha considerato anche i nuovi dati disponibili per il Fenofibrato a supporto di una modifica alle raccomandazione del PhVWP, sulla base dei risultati dello studio in cui il Fenofibrato è stato utilizzato in aggiunta alle statine. Il Comitato ha raccomandato specifiche modifiche alle informazioni destinate ai medici e ai pazienti, per tutti e quattro i fibrati: a) I pazienti che stanno attualmente assumendo i fibrati per abbassare il livello dei lipidi nel sangue devono continuare a farlo. I medici devono rivedere il trattamento dei pazienti che stanno ricevendo fibrati per tenere sotto controllo i loro livelli di lipidi al fine di assicurarsi che il paziente stia ricevendo il trattamento più appropriato.