Le Heat Shock Proteins (HSP), o proteine da shock termico, sono presenti nelle cellule di tutti gli organismi viventi e vengono indotte da particolari condizioni di stress, soprattutto repentini cambiamenti di temperatura.
Anche numerosi altri fattori intervengono nell’attivazione delle HSP: fattori ambientali come agenti chemioterapici, analoghi degli amminoacidi, inibitori del metabolismo e metalli pesanti di transizione; stati patologici come febbre, infiammazioni, infezioni virali, ischemia, neoplasie; fattori cellulari fisiologici come fattori di crescita, ciclo di divisione cellulare, sviluppo e differenziamento.
La sintesi delle proteine da stress può essere costitutiva o indotta e si rivela fondamentale per la vita e la sopravvivenza della cellula. Le proteine da stress assistono le proteine di nuova sintesi nel raggiungere la giusta conformazione e promuovono la degradazione di quelle danneggiate.
Esse forniscono un certo grado di protezione alla cellula a patto che l’agente che ha indotto lo stress venga eliminato dopo un breve periodo. Tuttavia, se la cellula è sottoposta a un insulto insufficiente a ucciderla subito, ma dal quale le HSP non possono proteggerla, allora viene attivato il programma di apoptosi (morte cellulare geneticamente programmata), ed essa muore in modo controllato.
Le proteine da stress, oltre a essere presenti in quasi tutti i tipi di cellule, dai batteri agli esseri umani, presentano un’elevata omologia di sequenza ed espletano, probabilmente, la stessa funzione, ossia un sistema primitivo di autodifesa.
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La Scoperta e il Ruolo delle HSP
Una delle scoperte più fortunate della storia nella scienza moderna riguarda una categoria di proteine dal potere quasi “magico” e un importante meccanismo di difesa delle proteine.
Circa 50 anni fa, gli esperimenti su Drosophila, il famoso moscerino, erano considerati poco utili ai fini di studio. Fu lo scienziato Ritossa che scoprì che, in seguito a shock termico, alcune proteine erano sovraespresse in un dato range di dimensione (intorno ai 7000 Da).
Questa scoperta casuale portò Ritossa ad indagare più approfonditamente sul funzionamento delle HSP, in particolar modo sul ruolo che queste potessero avere durante il processo di denaturazione delle proteine. Egli scoprì infatti che le HSP sono proteine che assistono altre proteine durante il re-folding a seguito di denaturazione.
La scoperta di Ritossa risolse parzialmente il paradosso di Levinthal secondo cui esistono 1050 possibili conformazioni di ripiegamento di una proteina di 124 residui aminoacidici (ribonucleasi). La ribonucleasi tuttavia può completare il folding in circa un minuto!
Lo studio delle chaperonine è andato avanti per decenni e molte altre classi sono state individuate (catalogate in base al peso in KDa) nei più svariati tessuti. E’ stato notato inoltre che la struttura delle chaperonine umane e quella di E. Coli risulta molto simile, seppur più semplice nel caso del batterio.
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Funzione delle Chaperonine
Le HSP agiscono come chaperon molecolari, guidando il corretto ripiegamento tridimensionale di altre proteine, il loro eventuale inserimento in una membrana e, in alcuni casi, la loro organizzazione in strutture più complesse.
Alcune proteine acquistano spontaneamente la conformazione matura mentre molte altre mancano di questa capacità e restano intrappolate in una configurazione stabile che non corrisponde alla forma finale normale. È in questi casi che interviene lo chaperon molecolare a impedire che la proteina si stabilizzi in una conformazione inattiva.
Lo chaperon svolge la sua funzione legandosi a superfici reattive nella proteina bersaglio che risultano esposte durante il processo di assemblaggio utilizzando l’energia derivata dall’idrolisi dell’ATP. In questo modo, lo chaperon impedisce che tali superfici interagiscano con altre regioni della proteina, dando origine a forme scorrette.
Solo all’inizio degli anni Novanta del secolo scorso gli chaperon molecolari sono stati studiati in modo più approfondito. Si è visto che essi intervengono in seguito a ogni tipo di stress cellulare che induce denaturazione; si è tuttavia dimostrato che la maggior parte di queste proteine viene prodotta anche in assenza di stress, in quanto esse sono di estrema importanza per la vitalità delle cellule anche in condizioni normali.
Presumibilmente, quando all’interno della cellula aumenta la concentrazione di proteine ‘mal ripiegate’, gli chaperon molecolari aiutano tali proteine a raggiungere la loro corretta conformazione. Subito dopo la sintesi proteica, per es., gli chaperon determinano la stabilizzazione della conformazione finale delle proteine, legandosi alle catene polipeptidiche parzialmente ripiegate.
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È anche noto che gli chaperon hanno un ruolo essenziale nel movimento di proteine sia nei mitocondri sia nel reticolo endoplasmatico. Nel trasporto verso i mitocondri, per es., alcuni chaperon si legano a un precursore lineare durante la traslocazione e altri determinano successivamente la giusta conformazione delle proteine nel momento dell’attraversamento delle due membrane mitocondriali.
Implicazioni Patologiche e Ricerca Futura
L’eventuale mancanza o mal funzionamento delle Chaperonine porterebbe innumerevoli problemi e sembra correlata a diverse patologie. In particolar modo TRAP1, proteina appartenente alle HSP70 sembrerebbe essere coinvolta sia nella riduzione della cascata caspasica che nel ridotto accumulo di AIF (Apoptosis Inducing Factor).
Le caspasi sono proteine fondamentali nel pathway apoptotico che porta a morte cellulare programmata (apoptosi). Una riduzione dei livelli di AIF sembrerebbe bloccare invece il reclutamento di molecole endonucleari preposte alla frammentazione del DNA durante il processo di morte programmata.
La HSP90 sembrerebbe coinvolta nella creazione di complessi multiproteici che stabilizzerebbero enzimi della tirosin chinasi (SFK), preservandone il mantenimento dall’intervento dell’ubiquitina e dalla successiva degradazione ad opera di quest’ultima. In cellule tumorali è stato osservato un cambiamento conformazionale della struttura in HSP90 nella sua forma attivata che aumenta quindi l’affinità di legame con la SFK e la conseguente preservazione.
Sicuramente in un prossimo futuro è auspicabile puntare all’identificazione di biomarker precoci che sfruttino le HSP, potenzialmente utili nella diagnosi di malattie neurodegenerative.
Un nuovo studio ha svelato per la prima volta che lo stesso l’RNA messaggero può comportarsi in determinate condizioni come chaperone molecolare, evitando la formazione di aggregati proteici potenzialmente tossici per l’organismo.