Nei primi decenni del ventesimo secolo, la biochimica emerge come scienza di punta in biologia e in medicina. Il paradigma dominante cerca di spiegare ogni fenomeno biologico, dalla fermentazione allo sviluppo, ai processi fisiologici e patologici mediante cicli di reazioni chimiche catalizzate da enzimi.
Centrale fra gli obiettivi di ricerca è lo studio delle reti metaboliche che forniscono alle cellule forme utilizzabili di energia e precursori per la biosintesi, in particolare delle proteine. Il modello di questo tipo di spiegazione scientifica è il “ciclo di Krebs”, un complesso insieme di reazioni chimiche, presente in tutte le cellule, mediante il quale la respirazione cellulare fornisce l’energia necessaria agli esseri viventi per la sintesi di lipidi, carboidrati e proteine.
Hans Krebs, biochimico tedesco emigrato in Inghilterra dopo l’ascesa al potere dei nazisti, ottiene il premio Nobel per la fisiologia e la medicina nel 1953 per le sue scoperte realizzate negli anni ’30, dopo essersi formato alla scuola del professor Otto Warburg presso l’Istituto Kaiser-Wilhelm a Berlin-Dalhem. Al suo maestro, Krebs dedicherà un libro biografico dal titolo Otto Warburg: fisiologo cellulare, biochimico ed eccentrico (1981), manifestando la sua grande ammirazione per “l’intelligenza penetrante e l’approccio originale e fantasioso a qualsiasi situazione” e per la sua “indipendenza da credenze e pregiudizi”.
Otto Warburg e la Respirazione Cellulare
Tra il 1908 e il 1914 Otto Warburg trascorre diversi periodi di ricerca alla Stazione Zoologica di Napoli, allora considerata la “Mecca” della ricerca biologica, dove effettua ricerche sul consumo di ossigeno da parte dell’uovo di riccio dopo la fecondazione, dando così inizio a un nuovo programma di ricerca sulla respirazione cellulare. Warburg misura con precisione il consumo di ossigeno, osservando che aumenta da sei a sette volte dopo la fecondazione.
Per realizzare queste ricerche, Warburg mette a punto delle tecniche di laboratorio e introduce nuovi strumenti, che diverranno dei classici in tutti i laboratori di fisiologia cellulare e di biochimica per studiare sottili campioni biologici. Con il microtomo vengono realizzate sezioni istologiche sottili di campioni di tessuto animale o vegetale mentre un complesso apparato sperimentale, chiamato appunto “apparato di Warburg”, permette di misurare la pressione di un gas a volume e temperatura costanti in modo che le variazioni di pressione riflettano la produzione o l’assorbimento di gas.
Leggi anche: Approfondimento sul metabolismo.
La difficoltà maggiore in questo tipo di ricerche è conservare vivo il tessuto durante tutta la durata, anche di ore, delle osservazioni manometriche. Si tagliano con un rasoio fette sottili di tessuto, che devono avere uno spessore abbastanza sottile per essere attraversate dalla luce ma al tempo stesso abbastanza grande per diminuire la percentuale delle cellule uccise dai tagli. Warburg sviluppa una teoria matematica per calcolare lo “spessore limite” delle fette, cioè lo spessore massimo compatibile con la sopravvivenza dei tessuti.
Nel caso del tessuto epatico, ad esempio, lo spessore limite calcolato era di 0,5 mm, corrispondente a circa 150 strati di cellule. Applicando con rigore e per la prima volta le tecniche dell’enzimologia allo studio della fisiologia cellulare, Warburg isola i coenzimi responsabili del trasporto di idrogeno, come la nicotinamide, e un “enzima giallo”, che più tardi sarà identificato come una flavoproteina.
In questo modo Warburg fornisce una descrizione delle reazioni di ossidazione e riduzione cellulare, aprendo nuovi indirizzi alla ricerca sul metabolismo e sulla respirazione cellulare. Si tratta di un processo vitale fondamentale attraverso il quale le sostanze fornite direttamente alle cellule o immagazzinate in esse vengono scomposte in componenti più semplici consumando ossigeno.
Un sistema sperimentale particolarmente adatto allo studio del metabolismo cellulare, diventando un modello alla Stazione Zoologica di Napoli, è l’embrione di riccio di mare in sviluppo, caratterizzato dalla rapida divisione cellulare accompagnata da un elevato metabolismo, con un aumento significativo del consumo di ossigeno. Dato che anche i tessuti tumorali sono caratterizzati da una rapida e incontrollata divisione cellulare, Warburg immagina che anche in questi tessuti si deve poter osservare un aumento simile del consumo di ossigeno.
La Teoria Metabolica del Cancro di Warburg
Secondo il tipico “paradigma biochimico” dominante in quel periodo, Warburg sostiene che per spiegare la crescita dei tumori, l’attenzione dovrebbe essere posta sulle reazioni che generano l’energia necessaria per la crescita, in particolare la respirazione. Avendo osservato che la respirazione delle uova di riccio di mare aumenta di sei volte al momento della fecondazione, Warburg si attende di trovare tassi di respirazione molto più elevati nel tessuto carcinomatoso rispetto all’epitelio normale, ma le prime misurazioni mostrano che la respirazione del carcinoma posto in soluzione alla temperatura corporea è notevolmente inferiore a quella del tessuto epatico e renale nelle identiche condizioni.
Leggi anche: Approfondimenti sul Metabolismo delle Proteine
A questa sorpresa se ne accompagna un’altra: poco dopo aver collocato fette del tumore in una soluzione contenente concentrazioni fisiologiche di glucosio, la soluzione diviene acida. Dato che l’acidificazione non è osservata in assenza di glucosio, Warburg la attribuisce alla generazione di acido lattico a partire dallo zucchero: l’alto tasso di produzione di acido lattico esibito dal carcinoma del ratto Flexner risulta da capacità fermentativa insolitamente elevata - o, nella terminologia di Warburg, ad un’elevata capacità glicolitica (glykolytische Fähigkeit) o ‘“glicolisi aerobica”.
Le cellule normali rilasciano energia principalmente attraverso la glicolisi seguita dal ciclo mitocondriale dell’acido citrico e dalla fosforilazione ossidativa. Sulla base delle sue osservazioni di laboratorio e delle misure monometriche sui tessuti, Warburg elabora anche una teoria metabolica per spiegare la causa dei tumori, ipotizzando che il passaggio dalla crescita ordinata a quella disordinata avvenisse attraverso una perturbazione nel rapporto tra fermentazione e respirazione.
La fermentazione aerobica è una caratteristica distintiva delle cellule tumorali, non condivisa dai tessuti normali. Mentre tutti i tessuti in crescita, normali o maligni, mostrano un’elevata capacità fermentativa, solo nei tessuti normali in proliferazione la respirazione è sufficiente ad abolire la fermentazione aerobica.
In altre parole, la differenza tra crescita ordinata e disordinata risiederebbe nella capacità della respirazione di arrestare la fermentazione in presenza di ossigeno. Di conseguenza, il metabolismo aerobico delle cellule normali, sia in crescita che mature, è solo respirazione, mentre quello delle cellule tumorali in generale, sia maligne che benigne, è un misto di fermentazione e respirazione. Se in un tessuto a riposo si realizza carenza di ossigeno sopravviveranno quelle poche cellule con un’elevata capacità fermentativa, mentre tutte le altre cellule muoiono.
Per tutta la vita Warburg continuerà a sostenere che la glicolisi aerobica è “la causa primaria del cancro”, ma il paradigma biochimico a cui questa teoria si richiama è ormai sostituito da un nuovo paradigma, basato sulla funzione dei geni e sul ruolo in alcuni casi dei virus (che non sono altro che “geni liberi”) nell’origine dei tumori. Il nuovo tipo di spiegazione proposto dall’oncologia molecolare si concentra sulle basi genetiche della proliferazione, differenziazione e morte cellulare che caratterizzano i tumori.
Leggi anche: Metabolismo Basale: Quale Equazione Scegliere?
Attualmente si ritiene che la trasformazione maligna avvenga attraverso mutazioni successive in specifici geni cellulari, che portano all’attivazione di oncogeni e all’inattivazione dei geni oncosoppressori. Gli oncogeni e i geni oncosoppressori funzionano normalmente come regolatori chiave di processi fisiologici quali la proliferazione, la morte o apoptosi cellulare, la differenziazione e la senescenza, nonché il modo in cui questi programmi cellulari vengono deregolamentati nel cancro a causa di mutazioni.
L'Effetto Warburg e l'Oncometabolismo
Dopo un lungo periodo di oblio, il fenomeno scoperto da Warburg verrà riconsiderato solo decenni più tardi e chiamato “Warburg Effect” da Efraim Racker nel 1972, in un articolo sulla bioenergetica della crescita tumorale, per designare un fenotipo metabolico tipico di molte cellule tumorali, l’elevata attività di glicolisi anaerobica, cioè di produzione di acido lattico, anche in presenza di un’elevata concentrazione di ossigeno.
Si parla anche di un nuovo campo di ricerca, l’oncometabolismo, che si concentra sui cambiamenti metabolici che si verificano nelle cellule che costituiscono il microambiente tumorale (Tumor Microenvironment, o Tme) e accompagnano l’oncogenesi e la progressione neoplastica. L’aumento del consumo di glucosio da parte delle cellule tumorali derivante dall’effetto Warburg viene utilizzato come strumento diagnostico di un’ampia varietà di tumori in combinazione con le tecniche di imaging con la tomografia a emissione di positroni, utilizzando un isotopo radioattivo del glucosio (18F-desossiglucosio Fdg-Pet). Questa tecnica permette di diagnosticare un tumore, dato che il glucosio viene rilevato a concentrazioni più elevate nei tumori maligni rispetto ad altri tessuti.
Le cause dell’effetto Warburg restano in gran parte poco chiare. L’ipotesi più diffusa è che potrebbe essere semplicemente una conseguenza del danno che si produce a causa di mutazioni che bloccano i mitocondri (gli organuli sede della respirazione cellulare aerobica). Negli anni più recenti si è sottolineata l’importanza dei cambiamenti nel metabolismo cellulare che accompagnano l’oncogenesi, anche al di là del metabolismo energetico rivelato dall’effetto Warburg, per includere molti cicli di biosintesi cellulari. Questo ha portato a una rivalutazione del ruolo svolto dal “disordine bioenergetico” nella cancerogenesi.
Douglas Hanahan e Robert A. Weinberg nel 2000 in un celebre articolo nella rivista Cell hanno definito le sei capacità distintive (Hallmarks) dei tumori (l’autosufficienza nei segnali di crescita, l’insensibilità ai segnali inibitori della crescita, la capacità di evitare l’apoptosi, la capacità di replicarsi indefinitamente, l’induzione dell’angiogenesi e la capacità di formare metastasi). In un successivo articolo del 2011, sempre nella rivista Cell, con il titolo “Hallmarks of cancer: the next generation”, gli stessi autori identificano le due caratteristiche emergenti distintive delle forme tumorali, la deregolazione del metabolismo energetico cellulare e la capacità di evitare la distruzione da parte del sistema immunitario.
Il Libro "Come Affamare il Cancro" e la Teoria Metabolica
Il libro di Jane McLelland “Come affamare il cancro” si basa sulla storia di Jane e la sua battaglia contro un tumore ovarico al 4 stadio molto aggressivo e come è riuscita controllarlo negli anni utilizzando farmaci convenzionali come statine, metformina, diripidamolo e aspirina, insieme a basse dosi di chemioterapia, integratori e iniezioni di Vitamina C. Il libro oltre ad essere referenziato da articoli scientifici è basato e sulla “Teoria Metabolica del Cancro”.
La base della teoria metabolica si basa sul fatto che anche se ci sono mutazioni genetiche diverse, e tipologie di tumori diversi, comunque il risultato finale è sempre una proliferazione cellulare incontrollata. Questo è un campo di ricerca scientifica relativamente nuovo e in evoluzione che propone che il cancro sia principalmente una malattia metabolica. Le alterazioni del metabolismo cellulare sono un motore fondamentale del cancro.
Semplificando, un tessuto sano e le sue cellule si rinnovano in maniera controllata, si nutrono di carboidrati, proteine e grassi che utilizzano per produrre energia e i loro meccanismi metabolici si basano principalmente sulla fosforilazione ossidativa, un processo che utilizza l’ossigeno per generare energia sotto forma di adenosina trifosfato (ATP). La fosforilazione ossidativa rappresenta la tappa finale di tutte le reazioni enzimatiche che prevedono la degradazione ossidativa dei carboidrati, degli acidi grassi e degli amminoacidi nelle cellule aerobiche. Tale processo avviene nei mitocondri, dei minuscoli organelli all’interno della cellula, e consente di ossidare l’ossigeno ad acqua. Questo è un punto fondamentale quando la cellula è sana produce energia nei mitocondri e utilizza ossigeno.
E come se la cellula, per “moltiplicarsi più o meno velocemente” a seconda dell’organo e del tessuto in cui risiede” e per farlo utilizza un processo meno efficiente, che consuma di più ma che è più veloce. Diversi fattori chiave contribuiscono ai cambiamenti metabolici osservati nelle cellule tumorali. Questi includono mutazioni nei geni coinvolti nel metabolismo cellulare, come quelli che influenzano gli enzimi nella via glicolitica, la via meno green e più veloce a cui accennavo prima.
La teoria metabolica del cancro suggerisce che prendere di mira le vie metaboliche alterate delle cellule tumorali potrebbe essere un approccio promettente per il trattamento del cancro. Ogni tumore usa più o meno una via metabolica più di un’altra, in caso di carcinoma le cellule pancreatiche tumorali sembranoutilizzare molto il colesterolo. Per questo motivo viene sempre di più studiato l’utilizzo delle statine, nella prevenzione e durante il trattamento del carcinoma pancreatico.
È importante sottolineare che in tutto questo la dieta ha un’importanza fondamentale perché una dieta ricca di zuccheri e grassi saturi animali potrebbe bypassare l’effetto metabolico di questi farmaci comuni.
L’idea che il cancro sia una malattia metabolica è stata proposta per la prima volta dal candidato al premio Nobel Dr. Otto Heinrich Warburg. Ha presentato la sua teoria all’American Cancer Society negli anni ’60. I sostenitori di oggi includono Thomas Siegfried, ricercatore sul cancro da oltre 25 anni presso la Yale University e il Boston College e autore di “Cancer as a MetabolicDisease“.
tags: #il #metabolismo #dei #tumori #libro