La sclerosi laterale amiotrofica (SLA) è una malattia neurodegenerativa dell’età adulta che colpisce i motoneuroni, le cellule nervose responsabili del controllo dei movimenti. Nel tempo, la degenerazione dei motoneuroni porta i pazienti affetti da SLA a perdere progressivamente la capacità di muoversi, determinandone la morte per insufficienza respiratoria.
Cause e Genetica della SLA
Le cause alla base dell’insorgenza della SLA non sono ancora state del tutto decifrate. La maggior parte dei casi di SLA ha un’insorgenza sporadica, cioè non legata ad una storia familiare di malattia. Solo il 10% dei pazienti è affetto da una forma ereditaria, pertanto legata a mutazioni genetiche che determinano la trasmissione della patologia da una generazione all’altra.
La prima mutazione identificata come causa di una forma di SLA familiare è stata individuata nel 1993 e da allora più di 40 geni sono stati associati alla malattia. Tuttavia, per il 30% circa delle forme familiari di SLA il gene responsabile della patologia rimane ancora ignoto.
I geni mutati nella SLA producono proteine che sono diverse tra di loro per ruolo e struttura, ma che al tempo stesso prendono parte a meccanismi cellulari comuni. È curioso notare come gli stessi processi possano risultare alterati anche nei casi sporadici di SLA, indipendentemente dalla presenza di mutazioni, suggerendo che le due forme della malattia condividano almeno in parte i fattori eziologici.
Aggregati Proteici Tossici nella SLA
Una delle caratteristiche comuni alle forme sporadiche ed ereditarie di SLA è la presenza di aggregati proteici tossici all’interno dei motoneuroni che degenerano. Nella vasta maggioranza dei casi sporadici di SLA, tali aggregati sono formati dalla proteina TDP-43, il cui ruolo nella malattia è già stato discusso in precedenti post su questo blog.
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Nei casi familiari di SLA, gli aggregati possono essere formati anche dalle proteine prodotte a partire dagli stessi geni mutati: a causa della variazione nella loro sequenza prodotta dalla mutazione, tali proteine non sono in grado di assumere la loro corretta conformazione tridimensionale, richiesta per lo svolgimento delle loro funzioni, ma si ripiegano in modo errato, esponendo residui amminoacidici idrofobici che le portano ad aggregare tra loro nell’ambiente acquoso citoplasmatico.
In entrambi i casi, gli accumuli proteici che si formano sono inizialmente piccoli e solubili e possono essere eliminati dai sistemi degradativi cellulari.
Il Ruolo dell'Autofagia
Il principale sistema degradativo cellulare coinvolto nell’eliminazione degli aggregati associati alla SLA è l’autofagia. In questo processo, intere porzioni di citoplasma contenenti i substrati da degradare vengono incluse in particolari vescicole a doppia membrana dette autofagosomi. Questi ultimi si fondono poi con i lisosomi, organelli contenenti enzimi in grado di ridurre il contenuto degli autofagosomi in piccole molecole riutilizzabili nelle reazioni metaboliche cellulari.
Nei neuroni, che non sono in grado di duplicarsi e devono sopravvivere lungo tutto l’arco della vita di un organismo, l’autofagia ricopre un ruolo essenziale nell’eliminazione di qualsiasi forma di materiale potenzialmente dannoso per la cellula, dagli organelli obsoleti alle proteine mal ripiegate. Non a caso, molte mutazioni associate a malattie neurodegenerative ed in particolare alla SLA colpiscono proprio geni che codificano proteine coinvolte nella via autofagica.
L’autofagia è un processo degradativo complesso, che si articola in diverse vie. Tra di esse spicca per l’importanza ricoperta nel contrastare l’accumulo di proteine mal ripiegate nei motoneuroni quella mediata dal complesso CASA (chaperone-assisted selective autophagy).
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Il Complesso CASA e la Proteina HSPB8
Questa via autofagica si basa sul riconoscimento selettivo dei substrati da degradare, processo nel quale gioca un ruolo fondamentale la proteina HSPB8, da anni oggetto di studio nel Laboratorio di Biologia Applicata del DiSFeB. Una volta identificate le proteine da eliminare, HSPB8 è in grado di promuoverne l’ingresso nell’autofagosoma con l’ausilio degli altri fattori del complesso CASA e del recettore autofagico p62 precedentemente menzionato.
Negli ultimi anni, numerosi studi hanno evidenziato l’importanza di HSPB8 e del complesso CASA nel promuovere la degradazione di proteine mal ripiegate associate non solo alla SLA, ma anche ad altre patologie neurodegenerative, quali la malattia di Huntington e l’atrofia muscolare spinobulbare.
Il potenziamento della via autofagica mediata dal complesso CASA è una delle numerose strategie terapeutiche attualmente in studio per il trattamento della SLA. Un esempio di farmaco agente sul complesso CASA è rappresentato dalla colchicina, una molecola in grado di promuovere la trascrizione del gene codificante per HSPB8 nei motoneuroni. L’azione della colchicina determina un aumento dei livelli proteici di HSPB8, che a sua volta promuove la degradazione mediata dal complesso CASA degli aggregati proteici dannosi per le cellule.
Nuove Prospettive Terapeutiche e Terapia Genica
Nuovi scenari si aprono per la sclerosi laterale amiotrofica, patologia a lungo considerata incurabile. La sclerosi laterale amiotrofica (SLA), malattia neurodegenerativa originariamente considerata di pertinenza neuromuscolare, è divenuta oggi riferimento della neurodegenerazione per la comprovata compromissione anche cognitiva e/o comportamentale e la presenza di segni e sintomi extrapiramidali indicativi di un coinvolgimento dei nuclei della base.
Questa informazione fornisce il giustificativo che la terapia genica ha un potenziale ruolo nel trattamento della SLA. Il primo gene identificato nel 1993 quale patogenetico della malattia è stato SOD1, gene codificante per la proteina superossidodismutasi 1 (3), che riguarda un numero pur limitato di pazienti che oggi sono divenuti però trattabili.
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La pertinace convinzione di un ricercatore americano, Richard A. Smith, ha condotto al disegno di un antisenso capace di silenziare il gene SOD1 e ridurre l’espressione della proteina SOD1 mutata con la preliminare dimostrazione di efficacia sia nel modello transgenico di topo che nel primate non umano, dopo introduzione intraventricolare dell’antisenso (ASO9) (7). I dati preclinici così ottenuti hanno fornito il presupposto per il trattamento nell’uomo con l’oligonucleotide antisenso (ASO) ISIS 333611 (8) con somministrazione intratecale: i promettenti risultati hanno posto le basi per lo studio di fase 1-2 con l’ASO tofersen (BIIB067) vs placebo con dimostrazione della riduzione significativa dei livelli di proteina SOD1 nel liquido cerebrospinale dei pazienti trattati ed un trend positivo nel rallentare il declino funzionale (misurato con la scala ALSFRS-R), la perdita di forza e la riduzione della capacità respiratoria nel braccio trattato del trial con dose di 100 mg di tofersen (9).
Il trattamento aveva anche indotto nel liquor la riduzione del biomarcatore oggi considerato indice della degenerazione motoneuronale, il neurofilamento. L’analisi successiva dello stesso studio nella fase in aperto (OLE) ha ulteriormente valorizzato l’efficacia clinica del trattamento sulla progressione di malattia e su specifiche funzioni come quella respiratoria e la forza muscolare testata in specifici segmenti corporei ma, soprattutto, dimostrando la riduzione dei livelli plasmatici di neurofilamento a catena leggera (NfL), accanto alla già comprovata riduzione della proteina SOD1 (10).
I risultati dello studio sono stati comprovanti per l’indicazione alla approvazione formulata in primis dalla FDA statunitense (25 aprile 2023) e successivamente dalla European Medicines Agency (EMA). È di interesse definire la risposta alla terapia ASO delle diverse mutazioni del gene SOD1 e di altrettanto rilievo diventa il momento in cui la terapia viene iniziata, nel periodo pre- o post- manifestazione dei primi sintomi.
La SLA, dopo poco più di 30 anni dalla identificazione del primo gene causale (SOD1), è divenuta una malattia curabile mediante terapia genica con ASO ad iniezione intratecale.
Sintomi e Diagnosi della SLA
I segni e i sintomi della SLA variano da caso a caso a seconda di quali motoneuroni vengono inizialmente colpiti.
I segni associati alla degenerazione dei motoneuroni superiori sono:
- aumento eccessivo del tono muscolare (ipertono muscolare)
- accentuazione esagerata dei riflessi muscolo-tendinei (iperreflessia profonda)
- risposta anomala al riflesso cutaneo plantare (segno di Babinski).
Quelli associati alla perdita dei motoneuroni inferiori sono, invece:
- riduzione del tono muscolare (ipotonia muscolare)
- riduzione del volume muscolare (atrofia muscolare)
- iporeflessia
- contrazione spontanea, rapida e regolare di uno o più muscoli, senza conseguente movimento (fascicolazioni).
I sintomi che si osservano con la progressione della malattia comprendono:
- debolezza degli arti;
- crampi muscolari e fascicolazioni;
- difficoltà a camminare o a svolgere le normali attività quotidiane;
- difficoltà a masticare, a deglutire, a parlare e a respirare;
- cambiamenti delle funzioni cognitive e comportamentali.
Generalmente non c'è dolore e le funzioni degli organi di senso, sessuali, vegetative (sfinteriali), che controllano l’equilibrio nonché i movimenti oculari, non sono alterate. Il paziente rimane, dunque, sempre consapevole del decorso della malattia e continua a svolgere alcune funzioni corporee.
Come Esordisce e Come Progredisce la SLA
I primi sintomi della SLA possono essere brevi contrazioni muscolari (mioclonie), una certa rigidità muscolare (meglio definita spasticità), debolezza dei muscoli con conseguente alterazione del funzionamento di un braccio o di una gamba, oppure voce indistinta e tono nasale.
In base ai muscoli colpiti per primi e ai segni o sintomi correlati, l’esordio della Sclerosi Laterale Amiotrofica è classificato come:
- spinale, caratterizzato da un’asimmetria nella forza degli arti. Questo esordio avviene nei tre quarti dei casi colpendo un arto, e influenzando l'andatura e l'abilità manuale.
- bulbare, caratterizzato da disartria (disturbo motorio del linguaggio) e disfagia (difficoltà a deglutire), che possono portare all’anartria (completa difficoltà nel pronunciare le parole). Questo esordio riguarda circa un quarto dei casi.
Indipendentemente da quale sia la parte del corpo interessata per prima dalla malattia, la debolezza e l’atrofia muscolare si estendono alle altre parti del corpo. Un esordio bulbare è associato ad una prognosi peggiore rispetto all’esordio spinale.
Diagnosi
La diagnosi di SLA si basa su criteri precisi:
- una degenerazione del motoneurone inferiore
- una degenerazione del motoneurone superiore
- la diffusione progressiva dei sintomi all’interno di una regione o da una regione all’altra.
Il grado di certezza della diagnosi dipende dal numero di distretti corporei colpiti e dal coinvolgimento di entrambi i motoneuroni. Tra l’esordio dei sintomi e la conferma della diagnosi intercorre un periodo di latenza che varia mediamente dai 10 ai 12 mesi.
Oltre agli esami clinici, come supporto diagnostico vengono utilizzati anche:
- l’elettromiografia (EMG)
- la Risonanza Magnetica Nucleare (RMN)
- la PET (Tomografia ad Emissione di Positroni)
Gli esami clinici devono essere ripetuti per lo meno ogni sei mesi per valutare la progressione della malattia.
Cause Genetiche della SLA
La forma familiare ed alcune forme di Sclerosi Laterale Amiotrofica sporadica sono dovute a mutazioni di geni coinvolti in diversi meccanismi fisiologici alla base della malattia. Oggi quelli più noti sono:
- il gene SOD1
- il gene TARDBP
- il gene C9orf72
Ad oggi sono più di 30 i geni che presentano un rischio di associazione alla SLA; tuttavia, esiste una ereditarietà che comprende anche altre varianti geniche in cui la malattia si evidenzia solo con la presenza di più di un gene anomalo.
Tabella 1: Geni causali di SLA e terapie geniche associate
| Gene Causale | Terapia Genica | Stato |
|---|---|---|
| SOD1 | Tofersen (Qalsody) | Approvato (FDA, EMA) |
| C9orf72 | ASO (BIIB078) | Trial interrotto (fase 1) |
Epidemiologia della SLA
La Sclerosi Laterale Amiotrofica è una patologia dell’età adulta e può presentarsi in due forme:
- Familiare (5% dei casi), con esordio intorno ai 63 anni.
- Sporadica (95% dei casi), con esordio più precoce, tra i 40 e i 60 anni.
La prognosi della SLA nel 50% dei pazienti è di circa 30 mesi dall’esordio dei sintomi. L’incidenza globale è di 1,7 casi per 100.000 persone/anno, con circa 1000 nuovi casi all’anno in Italia. La prevalenza globale è attualmente stimata attorno ai 200.000-300.000 casi, circa 5000 in Italia.
Tra i fattori di rischio ambientali per la SLA ci sono:
- i traumi
- il fumo
- l’attività sportiva intensa
- l’esposizione ad agenti tossici (es. pesticidi).
Come si Cura la SLA: Esiste un Metodo?
La Sclerosi Laterale Amiotrofica è ancora oggi purtroppo una malattia incurabile, in quanto nessun trattamento esistente permette al paziente di guarire. A fronte della mancanza al momento di una terapia risolutiva, la ricerca scientifica guarda al futuro con approcci innovativi mirati ad una medicina personalizzata, dal momento che non tutti i pazienti sono uguali. Per questo l'identificazione di nuovi biomarcatori e lo sviluppo di terapie geniche (vedi approvazione ditofersen negli USA per i pazienti con la mutazione nel gene SOD1) sono ambiti di ricerca in cui c’è grande fermento.
Sebbene siano stati studiati numerosi farmaci con diversi meccanismi d’azione, solo tre farmaci ad oggi hanno ottenuto l’autorizzazione all’immissione in commercio per il trattamento della sclerosi laterale amiotrofica, ossia il Riluzolo e l’Edaravone e l’AMX0035 (la combinazione di fenilbutirrato sodico e taurursodiolo).