Le malattie linfoproliferative possono manifestarsi con l'ingrossamento di uno o più linfonodi ma anche con lesioni a carico di altri organi (cute, tratto gastro-enterico) e talvolta con sintomi sistemici come febbre, dimagrimento, astenia, prurito, sudorazioni notturne profuse.
Si tratta di patologie complesse, sia nella fase diagnostica, che può porre importanti problemi di diagnosi differenziale con altre patologie e tra i molteplici istotipi, sia nella fase terapeutica, che comprende una ricca gamma di trattamenti: immuno-chemioterapia, radioterapia, farmaci biologici e, in alcuni casi selezionati, terapie di tipo cellulare e trapiantologico.
Il percorso del paziente prevede tre fasi principali: la fase diagnostica e di stadiazione, la fase di trattamento e la fase di follow-up. L'obiettivo principale della prima fase del percorso è arrivare in tempi rapidi alla diagnosi istologica mediante un prelievo bioptico. Una volta ottenuta la diagnosi di linfoma, è necessario completare in tempi altrettanto rapidi la stadiazione della malattia (con TAC e PET total body) e procedere con la programmazione terapeutica più adeguata.
Oltre alla stadiazione strumentale di base, viene incentivata una valutazione e presa in carico globale del paziente, con particolare attenzione alle comorbidità, allo stato di fitness, allo studio della funzionalità cardiaca e polmonare, alla preservazione della fertilità nelle giovani donne.
È stato istituito un gruppo di lavoro multidisciplinare che si riunisce ogni 10-15 giorni per discutere tutti i nuovi casi clinici e i pazienti più complessi. Il gruppo multidisciplinare è composto da ematologo, radioterapista, anatomo-patologo, radiologo, medico nucleare, infermiere, psicologo. È inoltre sempre invitato il medico di medicina generale per condividere la migliore scelta terapeutica.
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Ogniqualvolta possibile, viene offerta al paziente la possibilità di partecipare a protocolli clinici di ricerca che permettono di accedere alle terapie più innovative. Il Centro di Ematologia partecipa da molti anni attivamente agli studi clinici della Fondazione Italiana Linfomi, la principale onlus che si occupa di ricerca in questo ambito a livello nazionale. Nel caso di pazienti anziani/compromessi o con malattia avanzata viene coinvolto il servizio di Cure palliative.
Ipermetabolismo: Definizione e Cause
L'ipermetabolismo è una condizione in cui il metabolismo accelera, determinando quindi un incremento significativo del consumo energetico. Si tratta di una condizione che può essere fisiologica (legata ad esempio a genetica o sport estremo) o patologica (cioè un sintomo di una malattia sottostante). In particolare, parliamo di ipermetabolismo quando il dispendio energetico a riposo aumenta almeno del 110%.
L’ipermetabolismo ha cause diverse, e non è sempre facile individuarle. In particolar modo, si verifica quando l’organismo ha bisogno di produrre più energia del normale, ad esempio per guarire da particolari condizioni o patologie. Il significato della dicitura “malattia ad alta attività metabolica” sta ad indicare, appunto, quelle malattie che causano un’accelerazione anormale e apparentemente ingiustificata dell’organismo.
Può essere causato da diversi fattori, tra cui condizioni mediche preesistenti, traumi, infezioni e squilibri ormonali. Questo stato metabolico accelerato si manifesta con una serie di sintomi tipici, dei quali il più evidente è una perdita di peso marcata e apparentemente “ingiustificata”, ad esempio da cambiamenti improvvisi di dieta.
Situazioni simili sono state osservate anche in pazienti con fratture gravi, ustioni, lesioni traumatiche o che hanno subito interventi chirurgici invasivi. In questi casi, il corpo riconosce la presenza di una condizione di emergenza, e richiede un apporto energetico significativamente maggiore per supportare il processo di guarigione.
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Sintomi dell'Ipermetabolismo
Come per altre sindromi legate al metabolismo, alcuni sintomi comuni dell’ipermetabolismo sono piuttosto evidenti. Tra questi, la già citata perdita di peso apparentemente ingiustificata - e anzi, spesso accompagnata da un’assunzione calorica elevata, proprio a causa dell’anomala sensazione “di fame” provata dal paziente.
Oltre a ciò, i sintomi esterni più comuni dell’ipermetabolismo comprendono:
- Anemia
- Frequenza cardiaca elevata, anche a riposo
- Affaticamento persistente
- Respiro corto
- Battito cardiaco irregolare
- Sudorazione eccessiva e intolleranza al calore
- Debolezza muscolare
- Insonnia
- Iperattività
- Ansia
- Tremori
Tra i sintomi interni dell’ipermetabolismo ricordiamo invece:
- Resistenza periferica all’insulina
- Bilancio di azoto negativo all’interno dell’organismo, a indicare che l’azoto che viene eliminato è maggiore di quello che viene assunto con l’alimentazione
- Aumento del catabolismo delle proteine, dei carboidrati e dei trigliceridi
Alcuni studi mostrano anche che l'ipermetabolismo rappresenta un fattore di rischio nello sviluppo di coliche renali.
Diagnosi dell'Ipermetabolismo
Non è sempre facile diagnosticare l’ipermetabolismo, e talvolta i sospetti emergono durante controlli e test di altro tipo - ad esempio test per la definizione di intolleranze alimentari, come il breath test.
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Una delle procedure più utilizzate è la tomografia a emissione di positroni, o cosiddetta PET, che solitamente viene effettuata come complemento ad ulteriori test, come le risonanze magnetiche. Questo tipo di procedura non è utilizzata solo nella diagnosi dell’ipermetabolismo, ma anche nella diagnosi e gestione di ulteriori malattie.
La PET risulta particolarmente efficace nella diagnosi dell’ipermetabolismo, in quanto evidenzia le aree dell’organismo in cui viene consumata una quantità di glucosio maggiore rispetto al normale. Tale diagnosi è importante poiché l’ipermetabolismo è, solitamente, indice della presenza di patologie o condizioni anche piuttosto gravi, come tumori, malattie cardiovascolari, morbo di Alzheimer o di Parkinson.
Un aumento del carico metabolico rilevato nelle scansioni PET può indicare tumore più aggressivo, mentre una riduzione dell'attività metabolica dopo il trattamento è, invece, spesso segno di una risposta terapeutica positiva.
In alcune aree in cui l’ipermetabolismo è fisiologico - ad esempio cervello e cuore - possono essere rilevati dei falsi positivi. Inoltre, le scansioni non sono infallibili e possono rilevare dei falsi negativi - in tumori di piccole dimensioni o a bassa aggressività, che presentano un'attività metabolica relativamente inferiore.
Per questo, i professionisti accompagnano spesso le scansioni PET con altre tipologie di esami.
Rischi e Malattie Collegate all'Ipermetabolismo
L’ipermetabolismo, qualora collegato a fattori esterni “passeggeri” - la frattura di un osso o una bruciatura importante, ad esempio - è una risposta dell’organismo ad un trauma. Quando quest’ultimo guarisce, solitamente termina anche l’elevata attività metabolica dell’organismo. In questi casi, comunque, è necessario seguire una dieta adeguata prescritta dal proprio medico curante, sia per ottenere tutti i nutrienti necessari, sia per garantire una guarigione ottimale e senza complicazioni.
Tuttavia, l’ipermetabolismo è spesso collegato a malattie e disturbi anche gravi. Qualora si riscontri una perdita di peso importante, non collegata a cambiamenti nella dieta più o meno improvvisi, è assolutamente cruciale rivolgersi ad un medico.
L’ipermetabolismo può infatti essere specchio di patologie quali:
- Malattie cardiovascolari. Ad esempio, infiammazioni cardiache e arteriosclerosi;
- Disturbi neurologici e neurodegenerativi. Il morbo di Alzheimer, il morbo di Parkinson e l’epilessia sono spesso collegati ad un’attività metabolica superiore al normale;
- Infezioni e infiammazioni. Solitamente sono collegate ad un’attività ipermetabolica localizzata nel sito dell’infezione;
- Tumori. Non è un caso se le scansioni PET vengono utilizzate soprattutto nei trattamenti oncologici. I tumori, infatti, causano ipermetabolismo glucidico - proprio poiché “richiedono” molta energia all’organismo per svilupparsi. Oppure, ancora, un ipermetabolismo osseo può essere indice della presenza di metastasi ossee. Anche la presenza di adenopatie ipermetaboliche (ipermetabolismo accompagnato dalla presenza di linfonodi ingrossati) può rappresentare un campanello d’allarme da controllare immediatamente.
Trattamenti e Strategie per Gestire l'Ipermetabolismo
Trattamenti e strategie di gestione per l’ipermetabolismo dipendono soprattutto dalle cause sottostanti all’ipermetabolismo in sé. Andrebbero dunque concordati con il proprio medico curante, e in particolare adattati sia - per quanto possibile - allo stile alimentare seguito dal paziente, ad esempio qualora soffra di intolleranze, disturbi preesistenti o segua diete che non prevedono consumo di derivati animali, sia in modo che risultino compatibili con eventuali trattamenti o medicinali.
Dieta e Nutrizione
Come accennato, è più che mai sconsigliato procedere con diete fai-da-te nel trattamento dell’ipermetabolismo. Questo perché non è sufficiente assumere più nutrienti, ad esempio con diete pensate appositamente per questo scopo, ma anche trattare le cause dell’ipermetabolismo in sé.
Va da sé, tuttavia, che in caso di ipermetabolismo è assolutamente necessario sospendere o evitare di intraprendere eventuali diete sbilanciate, chiedendo al più presto un consulto con un medico che si occuperà di prescrivere i test e la dieta più adeguata, eventualmente con l’ausilio di integratori alimentari appositi.
A seconda delle motivazioni sottostanti l’ipermetabolismo deve essere il medico a prescrivere una dieta adeguata per non incorrere in problematiche anche gravi, come sovralimentazione, insufficienza epatica, compromissione delle risposte immunitarie, infezioni. Questo perché non si tratta solo di "mangiare di più", ma di compensare un dispendio energetico elevato in modo sano e sicuro, evitando i rischi della sovralimentazione incontrollata.
Il nutrizionista elaborerà un piano specifico basato su:
- incremento sostenibile e graduale dell'apporto calorico: il nutrizionista stabilisce un surplus calorico preciso, superiore al dispendio stimato, per favorire l'aumento di peso, monitorando attentamente la tolleranza digestiva e prevenendo squilibri epatici o metabolici;
- attenzione alla densità calorica e nutrizionale: il nutrizionista può indicare alimenti ad alta concentrazione energetica in volume ridotto (es. frutta secca, oli vegetali, creme di semi, avocado), per facilitare l'ingestione di molte calorie senza appesantire eccessivamente l'apparato digerente;
- focus sull'ottimizzazione proteica: l'intervento del nutrizionista garantisce un apporto elevato e ben distribuito di proteine per assicurare che il peso acquisito sia prevalentemente massa muscolare e minimizzare la perdita di massa magra;
- se necessaria, integrazione: se necessario, professionista valuterà l'uso mirato di integratori per sostenere il recupero e la funzionalità metabolica.
Malattia di Castleman (CD)
La prima descrizione della patologia risale al 1954 quando Benjamin Castleman riporta per la prima volta alcuni peculiari pattern istologici osservati in diverse biopsie linfonodali. A metà degli anni ’80, in base al numero delle stazioni linfonodali coinvolte, sono state distinte due principali forme di malattia di Castleman: la forma unicentrica (UCD), caratterizzata da un aumento di volume di un singolo linfonodo o di una stazione linfonodale e la forma multicentrica (MCD), in cui sono coinvolte più stazioni linfonodali.
Successivamente, sono stati descritti casi in cui l’UCD presentava andamento aggressivo con caratteristiche intermedie tra UCD e MCD. Alcune forme multicentriche sono associate a infezione da Human Immunodeficiency Virus (HIV) e/o da Herpesvirus-8 (HHV8).
La reale incidenza della malattia di Castleman è ancora poco chiara a causa della rarità ed eterogeneità della patologia e della mancanza di criteri diagnostici utili per identificare le diverse forme. L’introduzione del codice identificativo (ICD-10-CM D47.Z2) entrato in vigore il 1° ottobre 2016- e la recente pubblicazione dei criteri diagnostici, possono consentire di avere dati più precisi riguardo l’epidemiologia di questa particolare patologia.
Dai dati finora disponibili in letteratura sull’UCD, emerge la prevalenza di questa forma nella terza o quarta decade di vita (età mediana alla diagnosi: 34 anni), con una lieve predilezione per il sesso femminile. Sono stati riportati casi di UCD in bambini al disotto dei 10 anni di età e addirittura al disotto dei 2 anni. Finora, in questa forma non è stata riscontrata un’associazione con infezione da HIV e/o HHV8.
La forma multicentrica colpisce principalmente la sesta decade di vita, sebbene si possa riscontrare in età più giovane soprattutto nei soggetti affetti da HIV. L’infezione da HIV è un fattore di rischio importante. Nel 50% dei pazienti con MCD associata ad HIV, è presente una co-infezione da HHV-8. L’incidenza di MCD nei pazienti HIV positivi è aumentata dopo l’introduzione della highly active antiretroviral therapy (HAART). Il motivo di questa aumentata incidenza è ad oggi sconosciuto.
In uno studio retrospettivo recentemente pubblicato, l’89% dei pazienti con MCD mostrava elevati livelli di HHV-8 DNA al momento della diagnosi o alla recidiva. La forma multicentrica associata ad infezione da HHV8 si riscontra anche nei pazienti non HIV positivi e la sua incidenza varia in funzione delle diverse aree geografiche. La variante idiopatica della forma multicentrica (iMCD) colpisce prevalentemente soggetti anziani, con una prevalenza del sesso maschile rispetto a quello femminile.
Il meccanismo d’azione principale dell’IL-6 risiede nell’attivazione del suo recettore che innesca le vie di trasduzione del segnale mediate dalle Janus chinasi e dai mitogeni, con proliferazione e aumentata sopravvivenza delle cellule B. L’IL-6 induce anche l’espressione del vascular endothelial growth factor (VEGF), con conseguente aumento dell’angiogenesi e aumentata permeabilità vascolare.
Nei casi di MCD HHV-8+, l’aumento di attività dell’IL-6 potrebbe essere causata dall’infezione virale incontrollata. È stato dimostrato, infatti, che le cellule infettate esprimono la variante virale dell’IL-6 che, mimando l’IL-6, è in grado di determinare la stimolazione degli stessi pathways proinfiammatori. Nella variante plasmacellulare della MCD HHV8+, l’utilizzo in immunoistochimica di anticorpi per l’antigene nucleare 1 dell’HHV8 (LANA-1) ha permesso di dimostrare come il virus infetti principalmente le cellule della zona mantellare dei follicoli (che, in alcuni casi, possono essere co-infettate con il virus Ebstein-barr [EBV+]).
Il meccanismo patogenetico considerato più probabile nella iMCD è quello autoimmune/autoinfiammatorio, basato sull’ipotesi di eventi diversi che portano all’attivazione di uno stato infiammatorio.
L’ipotesi patogenetica di una sindrome paraneoplastica si basa sul riscontro della presenza di una mutazione somatica a carico di cellule neoplastiche all’interno o all’esterno del linfonodo, che causa il rilascio di citochine costitutive. La terza ipotesi, al momento la meno probabile, chiama in causa un agente patogeno, quale un’infezione da HHV8 clinicamente non rilevabile, o un nuovo virus, o un altro agente non ancora identificato che stimola la produzione di citochine proinfiammatorie.
Il meccanismo che porta alla coesistenza della CD con patologie autoimmuni in uno stesso paziente rimane poco chiaro. Probabilmente questi disturbi condividono le stesse caratteristiche fisiopatologiche. L’ipotesi alla base dello sviluppo dell’iMCD è legata all’iperproduzione di IL-6. Inoltre, l’IL-6 può anche portare alla disregolazione della risposta immunitaria cellulare inducendo la proliferazione e la differenziazione dei linfociti T.
Alterazioni citogenetiche nella malattia di Castleman sono riportate raramente, dal momento che la valutazione citogenetica non rientra nel normale workup diagnostico. Due recenti studi di sequenziamento hanno identificato mutazioni puntiformi specifiche per la UCD e per l’iMCD, non riscontrate in altre patologie ematologiche.
I pazienti con la UCD possono essere asintomatici. Nella maggior parte dei casi, sono presenti linfoadenopatie non dolenti, che possono essere superficiali e profonde. Le sedi più comunemente coinvolte sono le stazioni linfonodali mediastiniche (30%), laterocervicali (23%), addominali (20%), retroperitoneali (17%); meno frequente è l’interessamento dei linfonodi ascellari (5%), inguinali (3%) e pelvici (2%).
Il coinvolgimento dei linfonodi mediastinici si manifesta con segni e sintomi tipici della sindrome mediastinica (dispnea, tosse, ostruzione delle strutture venose) e la diagnosi differenziale va fatta con altre patologie che possono interessare il mediastino. Altre manifestazioni cliniche che possono essere presenti e complicare l’andamento della malattia sono un’amiloidosi renale, una glomerulonefrite membrano-proliferativa, una neuropatia periferica, una compromissione polmonare, rash e/o iperpigmentazione cutanea. La storia naturale di questa forma può essere variabile.
La sindrome TAFRO è un disturbo infiammatorio sistemico acuto o subacuto caratterizzato da sintomi sistemici e compromissione d’organo. Il quadro clinico è caratterizzato da febbre, trombocitopenia, epatosplenomegalia, fibrosi midollare, disfunzione renale, versamento pleurico e ascite. Si tratta di una malattia grave, che spesso richiede il ricovero in terapia intensiva. La causa è ad oggi sconosciuta. È caratterizzata da una tempesta di citochine, con riscontro di elevati livelli di IL-6, VEGF e altre citochine.
La sindrome di POEMS è una sindrome paraneoplastica, caratterizzata, oltre che da polineuropatia, epatosplenomegalia, endocrinopatia, picco monoclonale e alterazioni cutanee, anche da papilledema, ritenzione extravascolare, lesioni ossee sclerotiche, trombocitosi, alterata funzionalità polmonare ed elevati livelli di VEGF.
Diagnosi Istopatologica
Essendo una patologia linfoproliferativa, il riscontro clinico sempre presente in questi pazienti è l’aumento delle dimensioni delle stazioni linfonodali superficiali e/o profonde. Il quadro isto-patologico è eterogeneo.
- Variante ialino-vascolare.
- Variante ipervascolare.
- Variante plasmacellulare.
- Variante mista.
I quadri istologici descritti sono simili a quelli delle varianti ialino-vascolare e plasmacellulare che si possono riscontrare in molti quadri reattivi (sindromi autoimmuni, infezioni) e in alcuni casi di linfoma di Hodgkin o non-Hodgkin.
Se una prima biopsia linfonodale non è diagnostica per malattia di Castleman, ma sussiste il sospetto clinico, può essere giustificata una seconda biopsia.
Indagini Diagnostiche
Dopo una diagnosi istologica di malattia di Castleman, è importante eseguire indagini ematochimiche e strumentali per una precisa definizione della malattia. Innanzitutto, è importante valutare il numero di stazioni linfonodali coinvolte con indagini strumentali quali radiografia, ecografia, TC o PET-TC.
Si consiglia l’uso della PET-TC perché, sfruttando le sue caratteristiche, è possibile escludere eventuali processi neoplastici. Infatti, il riscontro di un SUV >6 può essere indice di un processo linfoproliferativo. Se la PET-TC evidenzia una sede con un SUV>6 è importante eseguire un’altra biopsia nella sede ipercaptante per escludere un concomitante linfoma.
Alla diagnosi, è indispensabile la ricerca del virus HHV8 e dell’HIV nel linfonodo per la diagnosi differenziale fra la forma multicentrica HHV8-associata e quella idiopatica. Non trova, invece, utilità la valutazione anticorpale per HHV8 (IgG/IgM), dal momento che non è né sensibile né specifica. La positività per HHV8 su biopsia linfonodale e/o nel sangue circolante depone per una diagnosi di malattia di Castleman HHV8-associata.
Per la valutazione dello stato infiammatorio è indispensabile eseguire indagini ematochimiche quali l’esame emocromocitometrico, la funzionalità renale ed epatica, la proteina C reattiva (PCR), la VES, il fibrinogeno, l’elettroforesi con il dosaggio delle proteine sieriche e la ferritina.
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