Il metabolismo dei composti azotati è un processo biochimico fondamentale per la vita, che comprende la sintesi e la degradazione di molecole contenenti azoto, come amminoacidi, nucleotidi e altre ammine biologicamente importanti. Mentre i carboidrati possono accumularsi sotto forma di glicogeno e i grassi come trigliceridi, i composti azotati non possono essere immagazzinati, quindi vengono sintetizzati quando necessario. Esiste un equilibrio dinamico tra l'azoto assunto con la dieta e quello escreto.
Degradazione delle Proteine
La degradazione delle proteine serve a riciclare gli amminoacidi o a eliminare proteine difettose, queste ultime degradate più rapidamente. Le proteine hanno un'emivita variabile, da meno di 2 ore a più di 200 ore.
Le proteine endogene possono essere degradate tramite:
- Proteasi lisosomiali: Degradano proteine a lunga vita, proteine extracellulari e proteine di membrana in modo non selettivo. I lisosomi contengono oltre 50 enzimi idrolitici, incluse le catepsine, e mantengono un pH interno di circa 4/5.
- Proteasi citoplasmatiche: Degradano proteine a rapido turnover, anomale o in quantità eccessiva, in modo selettivo. L'azione di queste proteasi è ATP-dipendente e richiede l'ubiquitina.
I segnali che favoriscono la degradazione delle proteine includono particolari sequenze amminoacidiche (PEST), amminoacidi sull'N-terminale e il legame con l'ubiquitina.
Ubiquitina
L'ubiquitina è una proteina di 76 amminoacidi altamente conservata che si lega alle proteine destinate alla degradazione. La glicina C-terminale si lega ai residui di lisina della proteina da degradare. Il complesso dell'ubiquitinazione è composto da tre enzimi:
Leggi anche: Approfondimento sul metabolismo.
- E1: Enzima che attiva l'ubiquitina.
- E2: Enzima di coniugazione che si lega all'ubiquitina.
- E3: Ligasi che lega l'ubiquitina alla proteina bersaglio.
La proteina bersaglio, poliubiquitinata, viene condotta al proteasoma 26S (ATP-dipendente), che la scinde in piccoli peptidi. L'idrolasi rilascia poi le ubiquitine.
Il proteasoma 26S è costituito da un cilindro centrale (20S) e due cappucci (19S) che riconoscono, svolgono e degradano la proteina.
Ossidazione degli Amminoacidi
L'energia metabolica della cellula può essere ottenuta dall'ossidazione degli amminoacidi derivanti dalla degradazione delle proteine della dieta o intracellulari.
La degradazione ossidativa degli amminoacidi avviene in diverse situazioni:
- Normale turnover delle proteine cellulari
- Eccessiva introduzione di proteine nella dieta
- Digiuno
- Diabete
La degradazione degli amminoacidi inizia con la rimozione del gruppo amminico, convertito in ione ammonio e avviato al ciclo dell'urea. Lo scheletro carbonioso, in relazione al gruppo R, può trasformarsi in piruvato, intermedi del ciclo dell'acido citrico, A-CoA o acetoacetil-CoA.
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Transaminazione
Il gruppo amminico rimosso dall'amminoacido viene trasferito a un chetoacido. Questa reazione è catalizzata dalle amminotransferasi (transaminasi), il cui gruppo prostetico è il piridossalfosfato (PLP). Il piridossalfosfato (forma aldeidica) accetta il gruppo amminico (forma amminata), che dona il gruppo amminico al chetoacido accettore. Di solito, il chetoacido accettore è l'α-chetoglutarato. Le reazioni di transaminazione sono reversibili e possono essere utilizzate per produrre amminoacidi a partire da chetoacidi.
Lo scheletro carbonioso di alcuni amminoacidi può essere convertito in piruvato o in intermedi dell'acido citrico, utilizzabili per la gluconeogenesi (amminoacidi glucogenici). Altri possono essere convertiti in A-CoA e acetoacetil-CoA, utilizzabili per la sintesi di acidi grassi e per la produzione di corpi chetonici (amminoacidi chetogenici).
Alcuni amminoacidi sono sia glucogenici che chetogenici (triptofano, isoleucina, fenilalanina, tirosina, treonina).
Deamminazione Ossidativa
Il gruppo amminico dell'amminoacido viene trasferito all'α-chetoglutarato, formando glutammato. Il glutammato può essere deaminato ossidativamente con formazione di NH4+ nella reazione di deamminazione ossidativa. L'α-chetoglutarato restante può entrare nel ciclo dell'acido citrico o essere utilizzato per la sintesi di glucosio o per le reazioni di transaminazione.
La reazione è catalizzata dalla glutammico deidrogenasi ed è reversibile, servendo anche per sintetizzare il glutammato. Può usare come cofattore il NAD+ nella deaminazione ossidativa e il NADP+ nell'aminazione riduttiva.
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Destino dello Ione Ammonio
Una parte dell'NH4+ prodotto dalla demolizione degli amminoacidi e dei nucleotidi viene utilizzato per la biosintesi dei composti azotati, ma l'eccesso deve essere eliminato. La rimozione implica una reazione di aminazione riduttiva ad opera della glutammico deidrogenasi:
α-chetoglutarato + NH4+ + NADPH + H+ → glutammato + NADP+ + H2O
L'eccesso di NH4+ può comportare una carenza di glutammato e un aumento di glutammina, reazione catalizzata dalla glutammina sintetasi:
Glutammato + NH4+ + ATP → glutammina + ADP + Pi
Talvolta, l'NH4+ può essere trasformato in urea tramite il ciclo dell'urea, ma si necessita di un trasportatore che lo porti nel fegato. Viene quindi portato sotto forma di glutammina attraverso il circolo sanguigno fino al fegato, dove è riconvertito in glutammato tramite l'enzima glutamminasi.
Se l'NH4+ si trova nel muscolo, può essere trasportato al fegato sotto forma di alanina mediante il ciclo glucosio-alanina. Il glutammato (prodotto mediante la reazione di transaminazione) può cedere il gruppo amminico al piruvato formando alanina:
glutammato + piruvato → α-chetoglutarato + alanina
L'alanina, attraverso il torrente circolatorio, giunge al fegato, dove avviene la reazione inversa:
alanina + α-chetoglutarato → glutammato + piruvato
Ciclo dell'Urea
La biosintesi dell'urea avviene nelle cellule epatiche ed è un processo indispensabile per eliminare i gruppi amminici che altrimenti possono generare ammoniaca. Il ciclo dell'urea avviene nel fegato, precisamente nei mitocondri e nel citosol.
Biosintesi delle Basi Puriniche (Adenina e Guanina)
Le basi puriniche vengono sintetizzate attraverso due vie: la via "de novo" e la via "di recupero". La via de novo non è lineare, ma un "puzzle molecolare". La prima tappa consiste nella reazione tra 5PRPP (prodotto dall'attivazione del ribosio 5-fosfato con ATP) e glutammina, con la formazione di 5Pribosilammina e acido glutammico, e distacco del gruppo PP. Questa reazione è irreversibile e l'enzima che la catalizza è l'enzima regolatore dell'intera via. Successivamente, si aggiunge glicina alla molecola ottenuta, e attraverso una serie di 10 reazioni catalizzate si forma il precursore delle basi puriniche, inosina monofosfato (IMP). Dall'IMP, con l'aggiunta di un gruppo amminico (proveniente dall'acido aspartico), si forma l'adenosinmonofosfato (AMP). Per generare il GMP, l'inosina subisce una reazione di idratazione seguita da una deidrogenazione e dall'aggiunta di un gruppo amminico fornito dalla glutammina.
La via di recupero consiste nella reazione tra il PRPP e una base purinica con la formazione del corrispondente nucleoside monofosfato. Da un punto di vista metabolico, questa via è meno significativa della via di recupero, ma se bloccata genera la sindrome di Lesh-Nyhan.
Biosintesi delle Basi Pirimidiniche (Citosina, Timina e Uracile)
La sintesi delle basi pirimidiniche utilizza il carbamilfosfato prodotto nel citosol a partire da glutammina, ATP e CO2, catalizzata dall'enzima carbamilfosfato sintetasi 2. Il carbamilfosfato reagisce con una molecola di acido aspartico per dare acido N-carbamilaspartico, che si chiude su se stesso formando l'acido diidroorotico. Questo viene in seguito deidrogenato ad acido orotico, che reagisce con il PRPP dando origine all'OMP, che per decarbossilazione genera UMP. Questo nucleoside può essere convertito in citidinmonofosfato introducendo un gruppo amminico proveniente dalla glutammina, oppure convertito in dTMP (nucleoside dal quale si genera poi la timina) per metilazione.
Altre Reazioni Metaboliche
Oltre ai processi sopra descritti, il metabolismo dei composti azotati comprende altre reazioni importanti, come la deamminazione ossidativa, la transaminazione e la metilazione. La metilazione, come alternativa al coenzima biotina, utilizza il derivato attivato della metionina (S-adenosilmetionina).
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