Il metabolismo dei farmaci è un processo cruciale che permette all'organismo di elaborare e eliminare sia sostanze endogene che esogene. Tra i vari meccanismi coinvolti, un ruolo di primo piano è svolto da una famiglia di enzimi chiamati monossigenasi citocromo P450 (CYP o P450).
Cosa sono i Citocromi P450?
Un citocromo è un'emoproteina, simile all'emoglobina, poiché contiene il gruppo -EME. Questa emoproteina si chiama citocromo P450 perché, quando è legata al monossido di carbonio (CO) e viene analizzata con uno spettrofotometro, presenta un picco di assorbimento a 450 nm. Il nome P450 deriva quindi dall'assorbimento che il citocromo legato al monossido di carbonio presenta.
Isoenzimi del Citocromo P450
Non esiste un solo citocromo P450, ma una superfamiglia di isoenzimi. Tra questi, i più importanti sono: CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4, 3A5, 4A11 e 7. Tra questi isoenzimi i CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1 e 3A4 sono le isoforme maggiormente responsabili del metabolismo epatico dei farmaci e degli xenobiotici. Senza questi enzimi il nostro organismo non è in grado di metabolizzare né le sostanze endogene, né le sostanze esogene.
Meccanismo d'Azione delle Monossigenasi Citocromo P450
Queste monossigenasi non lavorano da sole, ma necessitano del contributo del NADPH (che fornisce potere riducente), di un altro enzima chiamato NADPH-reduttasi e, naturalmente, di ossigeno. Innanzitutto, il sistema si trova sulla membrana del reticolo endoplasmatico, a livello microsomiale.
Sulla membrana è presente il Citocromo P450 e, vicino a questa emoproteina, si trova l'enzima NADPH-reduttasi. Il rapporto tra citocromo e NADPH-reduttasi è di 1:10. Questi due enzimi utilizzano l'ossigeno molecolare per introdurre un ossigeno nella molecola, con la contemporanea eliminazione di una molecola di acqua.
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Il processo si svolge in diverse fasi:
- La molecola di partenza (RH) si lega al Cyt P450, dove il ferro nel gruppo -EME si trova in forma ossidata 3+.
- La molecola RH-CytP450 acquisisce un elettrone fornito dalla flavoproteina, che passa dalla forma ridotta a quella ossidata, poiché il NADPH perde un idrogeno e diventa NADP+. Il ferro nel gruppo -EME passa dalla forma 3+ alla forma 2+.
- Si verifica l'interazione con l'ossigeno molecolare e con un altro elettrone, fornito da un'altra reduttasi; si forma un complesso altamente instabile con ossigeno all'interno della molecola del farmaco.
- La molecola instabile si degrada, originando il Cyt P450 con il ferro 3+ e liberando una molecola d'acqua.
- Infine, viene liberata la molecola di partenza con un gruppo ossidrile attaccato (RH-OH), diventando più polare. Contemporaneamente, si riforma il Cyt P450 con il ferro 3+.
Induzione e Repressione Enzimatica
Questa superfamiglia dei citocromi fa parte degli enzimi microsomiali, quindi la loro attività può essere sia aumentata (ipoattivata) che diminuita (iperattivata). In caso di iperattività, il fegato aumenta di peso a causa della maggiore attività di questi enzimi, portando anche a una proliferazione del reticolo endoplasmatico. Inoltre, durante l'induzione enzimatica si ha un aumento della trascrizione e traduzione proteica.
Nel caso di repressione dell'attività enzimatica, si osserva una riduzione dell'efficacia di metabolizzazione del farmaco, mentre l'opposto accade con l'induzione. La concentrazione del citocromo P450, la quantità di reduttasi e l'affinità del farmaco per il Cyt P450 sono caratteristiche che possono influenzare la velocità di biotrasformazione, inducendo o reprimendo l'attività enzimatica e, di conseguenza, influenzando la velocità di metabolizzazione, la durata e l'efficacia del farmaco.
La repressione enzimatica è meno frequente, ma alcuni farmaci possono inibire l'attività enzimatica del sistema microsomiale epatico. L'inibizione enzimatica rallenta il metabolismo, aumentando i livelli plasmatici del farmaco originario e incrementando l'incidenza di tossicità. Si è notato che l'attività repressiva è un processo inverso all'induzione enzimatica e può produrre effetti tossici, prevalentemente epatotossici. Questi effetti tossici derivano dal fatto che il farmaco non viene metabolizzato ed eliminato rapidamente dall'organismo, rimanendo in circolo per un periodo prolungato.
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