In condizioni di equilibrio del calcio, la quantità di calcio assunta con la dieta deve essere uguale alla quantità di calcio che viene eliminata con le feci o con le urine.
Il Ruolo Centrale del Calcio
Quando arriva uno stimolo dall'esterno, si aprono i canali per il calcio: il gradiente per entrare è elevatissimo e quindi il calcio entra in abbondanza.
Distribuzione del Fosfato
L'86% di fosfato è depositato nell'osso, il 14% nel compartimento intracellulare e il 0.03% nel compartimento extracellulare. Mentre il calcio viene principalmente escreto attraverso le feci, il fosfato viene maggiormente escreto attraverso le urine.
Ormoni Chiave nel Metabolismo del Calcio
Diversi ormoni svolgono un ruolo cruciale nel mantenimento dell'omeostasi del calcio. Tra questi, i più importanti sono:
- Calcitriolo (Vitamina D3): La vitamina D è una vitamina liposolubile ciclica con struttura simile a quella degli ormoni steroidei. Ne esistono diverse forme, ma la più importante è la vitamina D3, anche conosciuta come colecalciferolo.
- PTH (Paratormone): Il PTH (peptide di 84 AA, con frammento N-terminale 1-34 biologicamente attivo), secreto dalle paratiroidi, agisce a livello osseo sugli osteoblasti stimolando la secrezione di RANKL (Receptor Activator of Nuclear Factor kappa-B Ligand) e inibendo la secrezione di OPG (osteoprotegerina) e quindi attivando il riassorbimento osseo da parte degli osteoclasti (RANKL interagisce con il recettore RANK presente sulla superficie dei pre-osteoclasti determinandone la maturazione, l’attivazione e la proliferazione in osteoclasti maturi).
- Calcitonina: La calcitonina è un ormone peptidico prodotto dalle cellule C della tiroide. Nell'uomo la calcitonina non ha un ruolo chiave nell'omeostasi del calcio, tanto è che quando viene rimossa la tiroide, il metabolismo del calcio e del fosfato non risente della sua assenza. La calcitonina (polipeptide di 32 aminoacidi) ha un ruolo biologico non chiaro e poco influisce sui livelli di calcio. È secreta dalle cellule parafollicolari o cellule C o cellule chiare della tiroide, in base alle variazioni della calcemia sul CASR (Calcium Sensing Receptor). A livello renale stimola il riassorbimento tubulare di calcio e fosfato.
Il Ruolo del Tessuto Osseo
Il tessuto osseo fa parte dei tessuti connettivi specializzati nella funzione di sostegno. Le cellule mesenchimali si addensano in un centro di ossificazione e diventano ipertrofiche.
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Calcium Sensing Receptor (CASR)
Un ruolo centrale nella regolazione della omeostasi calcica ha il calcium sensing receptor (CASR), presente sulla membrana plasmatica di molte cellule dell’organismo, ove funge da “sensore” dei livelli plasmatici di calcio; in particolare il calcio presente nel sangue attraverso il CASR entra nella cellula paratiroidea esercitando un feed-back negativo sulla secrezione di PTH, nella cellula del tubulo renale (tratto ascendente dell’ansa di Henle) inibendo il riassorbimento tubulare del calcio e negli osteoclasti inibendone la differenziazione e l’attivazione.
FGF23 e Alfa-Klotho
Le azioni renali di FGF23 (Klotho-dipendenti) sono ormai note e ben definite, in particolare a livello renale FGF23 ha la stessa azione del PTH sul riassorbimento tubulare (blocco del cotrasportatore sodio-fosforo IIa e IIc con conseguente effetto fosfaturico) e azione opposta al PTH sull’attivazione della vitamina D (inibizione dell’attività della 1-alfa-idrossilasi renale e up-regolazione dell’attività della 24-idrossilasi con ridotta sintesi della 1,25OHD3 e conseguente riduzione dell’assorbimento intestinale di fosforo attraverso il cotrasportatore sodio-fosforo IIb).
Meno note sono le implicazioni fisiopatologiche di FGF23 nella malattia renale cronica: con il progressivo deterioramento della funzione glomerulare, alla ritenzione di fosforo corrisponde un aumento consensuale di FGF23 da parte dell’osso; già per valori di eGFR compresi tra 60 e 90 ml/min iniziano ad aumentare i livelli plasmatici di FGF23 (rialzo molto precoce con valori fino a 1000 volte nella malattia renale cronica avanzata) mentre la fosforemia, che rimane entro il range di normalità negli stadi iniziali della insufficienza renale, inizia ad aumentare in modo significativo solo per valori di eGFR <30 ml/min.
Da ultimo, è noto che da alfa-klotho di membrana, per clivaggio endoproteolitico del dominio extra-cellulare, si forma alfa-Klotho solubile circolante, che può essere a sua volta considerato un vero e proprio ormone con azione beta-glicosidasica, il cui recettore è rappresentato verosimilmente da monosialogangliosidi di membrana e il cui effetto biologico è rappresentato da una complessa e fine regolazione di canali/trasportatori ionici di membrana. In relazione alla omeostasi del fosforo, alfa-Klotho solubile circolante determina, al pari di FGF23, un’inibizione del co-trasportatore sodio-fosforo IIa quindi ha un effetto fosfaturico che è FGF23 e PTH-indipendente. Alfa-Klotho solubile circolante esplica inoltre un effetto di cardio-protezione, mediato dalla down-regulation del canale cardiaco del calcio (TRPC6) che a sua volta media la genesi dell’ipertrofia cardiaca.
Metabolismo del Calcio nel Miocardio
Lo sviluppo di insufficienza cardiaca si associa ad una serie di modificazioni dei meccanismi subcellulari che regolano i livelli intracellulari di calcio. I meccanismi che sono alla base di tali eventi però sono tuttora ancora da chiarire. La depolarizzazione della membrana permette attraverso i canali di tipo L ad una piccola quantità di calcio di entrare nella cellula. Questo agisce su specifiche aree del reticolo sarcoplasmatico causando la liberazione di una quantità maggiore dello stesso ione. Dopo la contrazione della cellula, l’evento chiave per la disattivazione del sistema contrattile è la rimozione del calcio dal citosol. Ciò avviene con l’attivazione di una serie di pompe che a seconda della loro ubicazione e tipo espellono calcio nello spazio extracellulare o (modalità prevalente) lo immagazzinano nel reticolo sarcoplasmatico. Meccanismi che quindi agiscono sulla quantità e sul tempo di permanenza del calcio transitorio e/o che modifichino l’affinità dello stesso calcio per le varie proteine del sistema contrattile possono quindi influenzare la performance cardiaca.
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In prospettiva futura, quindi interventi che determinino un aumento del calcio disponibile per la contrazione, ad esempio incrementando i livelli di SERCA 2 nel miocardio, potrebbero essere promettenti possibilità terapeutiche per il trattamento dello scompenso cardiaco.
Tabelle di Riferimento
La Tabella 2 riporta i fattori che influenzano il riassorbimento di fosforo a livello del tubulo contorto prossimale.
Tabella 1.
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