I folati vennero scoperti tra il 1931 e il 1943. I termini "folati" e "acido folico" hanno significati in qualche modo diversi in base al contesto, sebbene talvolta vengano usati come sinonimi. Nel campo della chimica organica, folati si riferisce alla base coniugata dell'acido folico. Nel campo della biochimica, sono una classe di composti biologicamente attivi correlati - compreso l'acido folico. Nel campo della nutrizione, rappresentano una famiglia di nutrienti essenziali legati all'acido folico ottenuto da fonti naturali.
Struttura Chimica e Funzioni dei Folati
Chimicamente parlando, i folati sono costituiti da tre distinti gruppi chimici collegati tra loro. La funzione principale del tetraidrofolato (forma primaria di vitamina B9 nel sangue) nel metabolismo è il trasporto di gruppi monocarboniosi. I folati sono essenziali per la sintesi del DNA, la modifica del DNA e dell'RNA, la sintesi della metionina dall'omocisteina e varie altre reazioni chimiche coinvolte nel metabolismo cellulare.
La formula chimica dei folati è complessa e si compone di tre parti:
- una pterina, formata da un doppio anello di atomi di carbonio e azoto;
- un’unità di acido p-amminobenzoico (pABA);
- una coda formata da unità di acido glutammico.
I folati sono conosciuti anche come vitamina B9 e negli esseri viventi sono necessari per la sintesi dei nucleotidi del DNA e dell’RNA, e quindi anche per la conservazione e la trasmissione dell’informazione genetica. Per questa ragione sono particolarmente abbondanti nei tessuti “giovani” dove è attiva la divisione cellulare o per cui è necessario il ricambio delle cellule morte, e anche negli organismi unicellulari.
Pertanto sono fonti di folati, vitamine già in forma attiva, le foglie verdi, i semi, le uova, il latte, la pelle, le mucose, il lievito e la flora intestinale. Tuttavia per motivi igienici, molti di questi alimenti non possono essere consumati crudi e comunque i folati si degradano alle alte temperature e si perdono con l’acqua di cottura, poiché sono idrosolubili.
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Biosintesi dei Folati
Il metabolismo degli animali non riesce a produrre i folati, e per questo motivo essi devono assumerli attraverso l’alimentazione. Invece piante, funghi e batteri riescono a sintetizzarne, legando tra loro le tre parti. Nelle piante la sintesi dei folati vede la partecipazione di tre distinti compartimenti della cellula.
- la produzione della pterina avviene nel citosol, a partire dal nucleotide GTP;
- la sintesi del pABA si svolge nei plastidi;
- l’assemblaggio dei folati si conclude nei mitocondri con l’unione tra pterina e pABA, e l’aggiunta della coda di poli-glutammato.
La quantità di folato disponibile per le reazioni della cellula vegetale è regolata immagazzinando nel vacuolo le riserve di folato al momento inattive.
Digestione, Assorbimento e Attivazione
Quando un animale assume un alimento contenente folati, gli enzimi del suo intestino accorciano la coda di poli-glutammato fino a lasciare una o due unità di questo aminoacido. Così facendo nel duodeno e nel digiuno può avvenire l’assorbimento dei folati privati della coda. In seguito i folati entrano nella circolazione sanguigna e qui vengono trasportati dai globuli rossi o da apposite proteine oppure disciolti nel plasma.
Quando i folati raggiungono l’interno delle cellule, soprattutto quelle del fegato, queste li immagazzinano sotto forma di poli-glutammati. Tuttavia in caso di necessità, si rimuove (o si accorcia) la coda e l’acido folico subisce due successive riduzioni con l’aggiunta di quattro atomi di idrogeno. Da questa via metabolica si ottiene, il tetraidrofolato (THF), che è la forma attiva del metabolismo dei folati, indispensabile per il funzionamento di alcuni enzimi. Grazie al THF è possibile aggiungere o rimuovere da opportune molecole dei gruppi di atomi con un solo atomo di carbonio. Queste reazioni coinvolgono due atomi di azoto (N5 e N10) del THF, i quali possono accettare e donare questi gruppi.
Il THF come accettore
Dopo la sua attivazione il THF accetta un gruppo metilene (-CH2-) proveniente dalla catena laterale dell’aminoacido serina, attraverso una reazione che converte la serina in glicina. Questa reazione richiede l’intervento di un’altra vitamina del gruppo B, cioè il piridossalfosfato (PLP). Nei successivi passaggi, questo metilene può:
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- essere donato tal quale ad altre molecole;
- subire ossidazione a gruppo formile (-CHO);
- subire riduzione a gruppo metile (-CH3).
Carenza di Folati: Sintomi e Diagnosi
Non consumare quantità sufficienti di folati può portare a carenza specifica di vitamina B9, con conseguente anemia megaloblastica (globuli rossi anormalmente grandi). I sintomi possono includere stanchezza, palpitazioni, fiato corto, piaghe linguali e alterazioni del colore della pelle o dei capelli. Nei bambini la carenza può svilupparsi entro un mese dallo squilibrio nutrizionale.
La diagnosi della carenza di vitamina B9 avviene previa analisi completa dell'emocromo (CBC) e dei livelli plasmatici di vitamina B12 e di folati. Il livello di folati nel siero riflette lo stato globale dei folati nell'organismo, ma il livello degli stessi negli eritrociti indica ancora meglio la condizione delle riserve anche in seguito all'assunzione. Un livello eritrocitario di folati ≤ 140 μg / L indica uno stato inadeguato.
Poiché la carenza di vitamina B9 limita la divisione cellulare, rimane compromessa anche l'eritropoiesi (produzione di globuli rossi). Ciò porta all'instaurarsi dell'anemia megaloblastica, caratterizzata da globuli rossi immaturi e di grandi dimensioni. Questa conformazione è il risultato dei continui tentativi da parte delle cellule emopoietiche di eseguire una normale replicazione e riparazione del DNA, e di divisione cellulare, il che determina la produzione di globuli rossi anormalmente grandi chiamati megaloblasti (oltre ai neutrofili ipersegmentati) caratterizzati da citoplasma abbondante, dotati di capacità di sintesi dell'RNA e di proteine, ma con agglomerati e frammentazione della cromatina nucleare.
Trattamento della Carenza di Folati
La carenza di folati viene trattata con acido folico per via orale in supplemento, da 400 a 1000 μg / die.
Fortificazione Alimentare e Prevenzione
A partire dal 21 dicembre 2018, 81 paesi hanno richiesto la fortificazione alimentare con una o più vitamine. La vitamina più comunemente fortificata - usata in 62 paesi - è proprio la B9; il cibo più comunemente fortificato è la farina di grano, seguita da quella di mais e di riso.
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La vitamina B9 è particolarmente importante nei periodi di frequente divisione e crescita cellulare, come l'accrescimento infantile e la gravidanza. La carenza di folati ostacola la sintesi del DNA e la divisione cellulare, colpendo maggiormente le cellule ematopoietiche e le neoplasie, per la loro alta frequenza di divisione cellulare.
La carenza di vitamina B9 nelle donne in gravidanza è causa di difetti del tubo neurale (NTD), con una stima di 300.000 casi in tutto il mondo prima dell'instaurazione in molti paesi della fortificazione alimentare obbligatoria. Gli NTD si verificano all'inizio della gravidanza, soprattutto al primo mese, ragione per la quale le donne dovrebbero vantare abbondanti livelli di vitamina B9 al momento del concepimento; per questo motivo si raccomanda che ogni donna che pianifichi una gravidanza debba consumare un integratore alimentare contenente folati prima e durante la gestazione.
Una metanalisi sulla prevalenza globale delle nascite di spina bifida ha mostrato che: quando la fortificazione obbligatoria è confrontata con quella volontaria o nessuna, si evince una riduzione del 30 % dei casi. Alcuni paesi hanno registrato una riduzione > 50 %. Una metanalisi sul supplemento di folati durante la gravidanza ha riportato un rischio relativo < 28 % di difetti cardiaci congeniti nei neonati.
Folati e Malattie Cardiovascolari
L'aumento dei livelli di omocisteina nel sangue (iperomocisteinemia) suggerisce una carenza di folati nei tessuti. D'altro canto, bisogna tenere a mente che il metabolismo dell'omocisteina è influenzato anche dalle vitamine B12 e B6, dalla funzione renale e dalla genetica. Un modo per differenziare la carenza di folati da quella della cobalamina è il test dei livelli di acido metilmalonico (MMA). Livelli normali di MMA indicano la carenza di folati, mentre livelli elevati di MMA indicano la carenza di vitamina B12.
Una metanalisi ha riportato che l'integrazione pluriennale di acido folico, ad un livello superiore alla UL (tolerable upper intake levels o livelli di assunzione superiore tollerabili) di 1.000 μg / die, ha ridotto il rischio di malattie cardiovascolari di un modesto 4 %. Con l'integrazione di vitamina B9 il rischio assoluto di ictus diminuisce dal 4,4 % al 3,8 % (una riduzione del 10% del rischio relativo). Altre due meta-analisi hanno riportato una riduzione simile. Due di questi tre studi erano limitati a persone con malattie cardiovascolari o coronaropatie preesistenti.
Folati e Rischio di Cancro
Nonostante ciò, subito dopo l'inizio dei programmi di fortificazione, è stata ipotizzata un'accelerazione delle lesioni preneoplastiche che potrebbero portare al cancro, in particolare al colon. Il confronto tra folati alimentari bassi e alti ha mostrato una modesta riduzione del rischio di cancro al colon. Per quanto riguarda il rischio di carcinoma prostatico, il confronto tra folati dietetici bassi e alti non ha mostrato alcun effetto, ma gli stessi due studi hanno riportato un aumento significativo del rischio di carcinoma prostatico correlato ad elevati folati sierici.
Due revisioni degli studi condotti sugli integratori alimentari di acido folico hanno riportato, rispettivamente, un aumento statisticamente significativo del 24% del rischio di cancro alla prostata e un aumento non significativo del 17% del rischio di cancro alla prostata. La supplementazione con acido folico tra 1.000 e 2.500 μg / die - le quantità utilizzate in molte delle prove sugli integratori - porterebbe a concentrazioni più elevate di folati nel sangue rispetto a quanto si otterrebbe dalle diete ricche di folati alimentari.
I folati sono importanti per le cellule e i tessuti che si dividono rapidamente, come le cellule tumorali. Per questo, i farmaci che interferiscono con il metabolismo dei folati sono usati per curare il cancro. Il metotrexato è spesso utilizzato nella terapia anticancerosa perché inibisce la produzione della forma attiva di THF dal diidrofolato inattivo (DHF). Tuttavia può essere tossico e produrre effetti collaterali come l'infiammazione del tratto digestivo.
Assunzione Raccomandata e Fonti Alimentari
A causa della differenza di biodisponibilità tra acido folico integrato e le diverse forme di folati presenti negli alimenti, è stato istituito il "dietary folate equivalent" (sistema dietetico equivalente di folati o DFE). Un DFE si definisce come 1 μg di acido folico nella dieta. Un μg di integratore di acido folico conta come 1,7 μg di DFE.
Per donne e uomini di età > 18 anni il "Population Reference Intake" (PRI, della European Food Safety Authority) è fissato a 330 μg / die. Per la gravidanza è di 600 μg / die, per l'allattamento 500 μg / die. Per i bambini di età compresa tra 1 e 17 anni aumenta con l'età da 120 a 270 μg / die. Questi valori differiscono dagli RDA statunitensi.
Alimenti naturalmente ricchi di folati sono, per esempio, le verdure a foglia verde (spinaci, broccoli, asparagi, lattuga), i legumi (fagioli, piselli), la frutta (kiwi, fragole e arance) e la frutta secca (come mandorle e noci). Per quanto riguarda i cibi di origine animale, il fegato e altre frattaglie hanno contenuti piuttosto elevati in folati, come pure alcuni formaggi e le uova, da consumare però in porzioni limitate e non frequenti.
Per fare un esempio, la verdura quali asparagi, cavolfiori e carciofi hanno per 100 g di prodotto valori variabili di questa vitamina nell’ordine dei 100-250 mcg.
Tabella riassuntiva delle raccomandazioni sull'assunzione di folati:
| Gruppo di età | PRI (μg / die) |
|---|---|
| Uomini e donne (> 18 anni) | 330 |
| Gravidanza | 600 |
| Allattamento | 500 |
| Bambini (1-17 anni) | 120-270 (aumenta con l'età) |
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