Cosa sono le Proteine di Bence Jones?
La proteina di Bence Jones è una proteina appartenente alla classe delle globuline. Il suo peso molecolare è di circa 20 kDa. È di fatto, una catena leggera di un anticorpo distaccata, però, dalla catena pesante. Le proteine di Bence Jones appartengono alla famiglia delle immunoglobuline, ovvero alla stessa classe di proteina e cui appartengono gli anticorpi, ma hanno origine da plasmacellule che sono andate incontro a trasformazione tumorale dando origine a cellule mielomatose, caratteristiche del mieloma multiplo.
Inizialmente, le proteine di Bence Jones presero il nome di proteine mileomatose fino a che Henry Bence Jones, un medico e chimico inglese, le isolò per la prima volta nel 1847 chiarendone la loro natura monoclonale. Le proteine di Bence Jones possono essere rintracciate nelle urine oppure nel sangue tramite esami di laboratorio.
Significato Clinico delle Proteine di Bence Jones
La presenza delle proteine di Bence Jones nelle urine oppure nel sangue può essere la spia per alcune patologie neoplastiche come il mieloma multiplo, un tipo di tumore del midollo osseo molto comune nelle persone che hanno più di 60 anni. Dal momento che le catene proteiche della Bence-Jones sono molto piccole, possono essere presenti anche nelle urine.
La presenza della proteina di Bence-Jones nelle urine viene testata tramite un test di clearance dei reni per diagnosticare principalmente il mieloma multiplo, una tipologia tumorale che colpisce le cellule plasmatiche. Il test risulta quindi utile per la diagnosi di mieloma multiplo nel contesto di manifestazioni di organi bersaglio come insufficienza renale, lesioni ossee litiche (o "perforate"), anemia, ed espansione clonale delle plasmacellule.
Tale test risulta molto importante, perché molte persone affette da mieloma possono non presentare sintomi per molto tempo e, una volta comparsi, possono essere anche riconducibili ad altre patologie.
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Le proteine di Bence-Jones non sono solitamente presenti nelle urine in condizioni fisiologiche, pertanto un test positivo indica, come precedentemente chiarito, probabilmente un mieloma multiplo.
Mieloma Multiplo: Cos'è
Il mieloma multiplo (MM) è un tumore che colpisce un tipo particolare di cellule del midollo osseo, le plasmacellule. Le plasmacellule sono cellule del sistema immunitario che derivano dai linfociti B e hanno il compito di produrre gli anticorpi (chiamati anche immunoglobuline o gammaglobuline) il cui compito principale è combattere le infezioni.
Si trovano per l’appunto nel midollo osseo, un tessuto spugnoso contenuto principalmente nelle ossa piatte, come le ossa del bacino e le costole, e nelle estremità delle ossa lunghe. La moltiplicazione abnorme e incontrollata di una plasmacellula dà origine a una popolazione (un clone) di cellule tumorali.
Le cellule di mieloma producono grandi quantità di un solo anticorpo, detto componente monoclonale (CM), che si accumula nel sangue e nei tessuti. Producono anche sostanze che stimolano gli osteoclasti, le cellule responsabili della demolizione del tessuto osseo, creando delle lesioni focalizzate che portano allo sviluppo di fratture.
Inoltre, nelle fasi più avanzate, la proliferazione delle cellule tumorali ostacola quella delle altre cellule del sangue (globuli bianchi, globuli rossi e piastrine) e provoca un indebolimento delle difese immunitarie, anemia o difetti nella capacità di fermare emorragie.
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Il mieloma multiplo rappresenta l’1,6 per cento circa di tutti i tumori diagnosticati negli uomini in Italia e l’1,5 per cento di quelli diagnosticati nelle donne. Infatti, è una patologia più diffusa tra gli uomini: nel nostro Paese in media vengono diagnosticati ogni anno 11,1 nuovi casi ogni 100.000 uomini e 7,7 nuovi casi ogni 100.000 donne. Le stime nazionali relative al 2020 parlano di poco più di 2.700 nuovi casi di mieloma ogni anno tra le donne e circa 3.000 tra gli uomini.
Chi è a Rischio
Le cause del mieloma multiplo non sono ancora note, ma la malattia colpisce prevalentemente le persone anziane: il 38 per cento delle diagnosi riguarda persone di età superiore ai 70 anni e solo nel 2 per cento dei casi colpisce individui al di sotto dei 40 anni.
Il mieloma multiplo è preceduto da una condizione definita gammopatia monoclonale di incerto significato (in inglese “monoclonal gammopathy of undetermined significance”, MGUS). Normalmente non dà sintomi e viene scoperta nel corso di analisi fatte per altri motivi. Non richiede alcuna terapia, ma un’attenta sorveglianza, per cogliere qualsiasi segnale di evoluzione.
Non tutti i pazienti con MGUS sviluppano un mieloma multiplo vero e proprio, ma quasi tutti i pazienti cui viene diagnosticato un mieloma erano affetti da MGUS.
Tipologie di Mieloma Multiplo
Le neoplasie plasmacellulari comprendono un gruppo eterogeneo di malattie. Se le plasmacellule tumorali superano il 10 per cento di tutte le plasmacellule presenti nel midollo osseo e la concentrazione di componente monoclonale nel sangue e nelle urine oltrepassa precisi valori, si parla di mieloma multiplo vero e proprio.
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Il mieloma multiplo può essere asintomatico oppure sintomatico, quando è presente almeno uno degli indicatori di danno d’organo chiamati “criteri CRAB”: ipercalcemia, insufficienza renale, anemia e lesioni ossee (l’acronimo CRAB deriva dalle iniziali inglesi di tali criteri).
Esistono alcuni sottotipi poco frequenti di mieloma multiplo:
- Il mieloma micromolecolare: le plasmacellule tumorali non producono un anticorpo completo, ma solo la porzione nota come catena leggera;
- Il mieloma non secernente: le plasmacellule tumorali non producono immunoglobuline, ma sono presenti in numero eccessivo;
- Il plasmocitoma solitario: il clone di plasmacellule tumorali forma una massa localizzata in un osso (plasmocitoma osseo) o in un tessuto molle (plasmocitoma extramidollare, in genere si forma sul viso o nel collo);
- La leucemia plasmacellulare: le plasmacellule tumorali sono presenti in numero elevato nel sangue.
Sintomi del Mieloma Multiplo
Anche se alcuni pazienti non presentano alcun sintomo e ricevono la diagnosi in seguito a esami fatti per altri motivi, esistono segnali che indicano la presenza della malattia.
Il sintomo più comune è il dolore alle ossa, localizzato soprattutto a livello della schiena, dell’anca e del costato. Associato al dolore si riscontra spesso una maggior fragilità dell’osso, che si può rompere anche in seguito a traumi lievi.
L’anemia, ossia la diminuzione del numero di globuli rossi, causa stanchezza, debolezza e difficoltà respiratoria. La diminuzione dei globuli bianchi (leucopenia) e delle piastrine (trombocitopenia), più rare, si manifestano invece con una minore resistenza alle infezioni e con la facilità al sanguinamento anche in seguito a banali tagli.
I pazienti affetti da mieloma possono presentare alti livelli di calcio nel sangue (ipercalcemia), a causa dell’invasione delle ossa da parte delle cellule maligne, con conseguente rilascio di calcio. Questa sostanza influenza la funzione dei nervi e una sua concentrazione elevata può causare debolezza e confusione mentale.
La grande quantità di immunoglobuline prodotte può provocare danni a carico delle strutture del rene, portando a insufficienza renale. La presenza di catene leggere monoclonali nell’urina, prodotte dal mieloma, è detta proteinuria di Bence-Jones. L’insufficienza renale può essere aggravata dall’ipercalcemia.
Diagnosi del Mieloma Multiplo
La diagnosi precoce del mieloma multiplo può essere difficile, poiché molti pazienti non hanno alcun sintomo fino agli stadi avanzati oppure presentano sintomi generici, come stanchezza e mal di schiena.
L’esame del sangue e delle urine fornisce una prima indicazione sulla presenza di un tumore delle plasmacellule. In caso di malattia, utilizzando una tecnica di laboratorio chiamata elettroforesi delle proteine, si riscontrano elevati livelli di gammaglobuline.
Altri parametri del sangue possono essere importanti per definire la presenza di mieloma, anche se non sono essenziali per la diagnosi. In particolare, in caso di malattia, in alcuni casi i livelli di emoglobina e piastrine sono bassi, come basso è il livello di albumina se il tumore è in fase avanzata. Anche alti livelli di beta-2 microglobulina e di calcio nel siero indicano che il mieloma ha raggiunto uno stadio avanzato.
La biopsia del midollo osseo, un’indagine fondamentale per la diagnosi del mieloma, consiste nel prelievo e nella successiva analisi di un frammento di osso e del midollo in esso contenuto. Il midollo può essere aspirato direttamente con un ago lungo e sottile collegato a una siringa (aspirato midollare) e analizzato alla ricerca di eventuali cellule tumorali.
Per completare la diagnosi di mieloma vengono utilizzate tecniche di diagnostica per immagini quali radiografie, tomografia computerizzata (TC) dello scheletro e risonanza magnetica (RM).
Evoluzione e Stadiazione
Dopo la diagnosi i medici procedono con la valutazione dello stadio del mieloma, un parametro importante per scegliere il trattamento e per avere indicazioni sulla prognosi della malattia.
Un metodo di stadiazione più recente è il Sistema internazionale di stadiazione del mieloma multiplo che, per definire i 3 stadi del mieloma, si basa sui livelli di albumina e un’altra proteina nel sangue, la beta-2-microglobulina, oltre che sulla funzione renale, sulla misurazione del numero di piastrine e sull’età dei pazienti.
Ulteriori informazioni predittive del comportamento della malattia vengono ottenute dallo studio di specifiche alterazioni genetiche, mediante una tecnica chiamata FISH, che permette di identificare eventuali alterazioni cromosomiche.
In alcuni casi il tumore si ripresenta dopo il trattamento: si parla allora di mieloma ricorrente (o recidivante), che può crescere nuovamente nelle ossa oppure in altre parti del corpo.
Come si Cura
I pazienti con mieloma indolente, in cui il tumore non cresce attivamente e velocemente e non causa danni a ossa o altri organi, in genere non vengono sottoposti a trattamento, ma solo ad attenta osservazione.
Nei pazienti con meno di 70 anni che non presentano problemi cardiaci, polmonari o epatici o altre controindicazioni possono essere usati trattamenti più intensi associati al trapianto di cellule staminali ematopoietiche.
Nel caso di trapianto autologo, ovvero con cellule provenienti dai pazienti stessi, il rischio che la malattia si ripresenti è piuttosto elevato, mentre nel caso dell’allotrapianto, ovvero trapianto da donatori, tale rischio diminuisce.
Proteina di Bence Jones Negativa o Assente
La proteina di Bence Jones negativa o assente è invece un indice fisiologico e, pertanto, non deve destare preoccupazioni.
Ricerca della Proteinuria di Bence Jones (BJP)
Per proteinuria di Bence-Jones si intende la presenza nelle urine di catene leggere immunoglobuliniche monoclonali, ossia prodotte da un singolo clone di cellula B.
La ricerca della BJP è principalmente indicata per la diagnosi e la prognosi di malattie immunoproliferative, discrasie plasmacellulari, in particolare per la diagnosi differenziale fra gammapatie d’incerto significato (MGUS), mieloma multiplo e malattia di Waldenstrom, per il controllo nel tempo della stabilità di una MGUS e per la stadiazione, il monitoraggio e la risposta alla terapia nel mieloma.
Nelle indagini di esclusione del Mieloma Multiplo è necessario eseguire la ricerca delle Proteine di Bence Jones, infatti in caso di “mieloma micromolecolare” frequentemente l’elettroforesi del siero non presenta significative e specifiche alterazioni.
Modalità di Raccolta delle Urine
Per raccogliere un campione di urina in un neonato è necessario un sacchetto per la raccolta delle urine a va riposto sopra le labbra o intorno al pene e poi fissato intorno con un adesivo. Anche in questo caso è necessario pulire l'uretra del bambino e poi fissare il sacchetto, che va rimosso una volta che il neonato ha finito di urinare. A questo punto bisogna travasare il contenuto in un campione di urina e consegnarlo al laboratorio.
Si può anche effettuare, a seconda delle indicazioni del medico, un test delle urine raccolte durante le 24 ore. Di solito viene richiesto perché i livelli delle sostanze filtrate dal corpo mutano nel corso di una giornata e questa strategia di raccolta continuativa riduce la possibilità di falsi negativi.
In dettaglio, essa prevede la raccolta dell’urina prodotta dal paziente per un periodo di 24 ore: la mattina non va raccolta l'urina della prima minzione, ma va segnata l'ora, e per le successive 24 ore bisogna conservare tutta l'urina espulsa in un contenitore idoneo.
Tale campione va refrigerato per tutta la durata della raccolta, che comprende anche l'urina della mattina seguente rispetto all’inizio della raccolta.
Modalità di Raccolta delle Urine nelle 24 ore:
- Prima dell’inizio della raccolta bere circa 500 mL di acqua; durante la raccolta bere con regolarità;
- Ad una certa ora del mattino (ad esempio alle 8 precise) urinare nel water per svuotare la vescica,(queste prime urine non vanno raccolte);
- Da questo momento in poi raccogliere nel contenitore tutte le urine emesse nel corso della giornata e della notte;
- Alle ore 8 precise del mattino successivo urinare ancora raccogliendo queste urine (in tal modo le urine raccolte corrisponderanno esattamente a quelle prodotte in 24 ore).
Modalità di Conservazione:
Durante la raccolta tenere il contenitore ben chiuso in frigo tra 4°-8°C in modo da limitare la crescita batterica e l' azione diretta della luce.
Esami di Laboratorio per la Valutazione della Proteina M
La proteina M o proteina monoclonale è presente nel siero e/o nelle urine del 98% dei pazienti con MM. La sua individuazione e il suo dosaggio sono elementi essenziali per la diagnosi e la valutazione del successo del trattamento.
I principali test di laboratorio che vengono utilizzati per valutare la proteina M nel sangue e nelle urine sono:
- Elettroforesi proteica del siero e delle urine (SPEP o UPEP): esame che consente di separare le diverse proteine presenti in un campione di sangue o di urine, sulla base delle dimensioni e della carica elettrica.
- Immunoelettroforesi (IEP) o immunofissazione sierica (IFE): tecnica molto più sensibile della SPEP e della UPEP, che garantisce informazioni sul tipo di proteina M e rivela minime tracce della stessa.
- Proteinuria delle 24 ore: esame che dosa la quantità di proteine escrete nelle 24 ore.
- Immunofissazione urinaria o della proteina di Bence Jones: esame che consente di individuare la presenza di tracce di catene leggere libere di immunoglobuline monoclonali nelle urine.
- Saggio delle catene leggere libere nel siero: tecnica estremamente sensibile per la valutazione delle catene leggere libere delle immunoglobuline, circolanti nel sangue.
Esami Strumentali
Sono disponibili diverse procedure radiologiche, ciascuna con un ruolo diverso:
- Esame radiologico piano dello scheletro: utile per rilevare la presenza di lesioni ossee nel MM.
- Risonanza magnetica (MRI): fornisce informazioni sull’infiltrazione del mieloma nel midollo osseo.
- Tomografia computerizzata (CT): usata per visualizzare una sospetta compressione del midollo.
- Tomografia a emissione di positroni (PET/TC): utile nel rilevare masse di tessuto molle e per valutare l’estensione e il metabolismo delle lesioni ossee.
Gammopatia Monoclonale
La gammopatia monoclonale, o gammopatia monoclonale di incerto significato, è una particolare condizione di salute, caratterizzata dall'accumulo nel midollo osseo e nel sangue di una proteina anomala chiamata in vari modi: paraproteina, proteina monoclonale o M proteina.
Molti pazienti con gammopatia monoclonale non avvertono alcun sintomo o segno particolare, tanto che spesso la suddetta condizione viene diagnosticata per caso, in occasione di esami del sangue prescritti per altri motivi.
Quando è sintomatica, la gammopatia monoclonale si distingue per la presenza di problemi neurologici, come intorpidimento e formicolio alle mani e/o ai piedi.