Negli ultimi 20 anni, la malattia da HIV si è trasformata da una patologia invariabilmente letale a una condizione cronica trattabile, grazie alla disponibilità di terapie antiretrovirali sempre più efficaci.
Un uso diffuso di queste terapie ha inoltre la potenzialità di contribuire al controllo della diffusione del contagio.
È significativamente diminuita nelle persone con HIV l’incidenza di manifestazioni opportunistiche favorite dalla immunodepressione, mentre sono divenute molto più comuni patologie cronico-degenerative, come patologie cardio- e cerebrovascolari, metaboliche, ossee, renali ed epatiche, legate allo stato di infiammazione cronica e all’invecchiamento della popolazione di queste persone.
La scelta delle strategie terapeutiche per la malattia da HIV quindi deve oggi essere basata non più soltanto sulla capacità dei farmaci di indurre una completa soppressione della replicazione virale nel breve/medio termine.
Le scelte terapeutiche devono favorire l’aderenza e l’assenza di tossicità sul lungo termine, avere la capacità di ripristinare l’omeostasi immunitaria e ridurre quindi l’infiammazione cronica e il rischio di patologie correlate, avere un impatto positivo nel tempo sulle condizioni complessive di vita della persona con HIV, misurato anche con indicatori quali i patient related oucomes.
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Le Sfide della Cura di una Patologia Cronica in una Popolazione di Pazienti che Invecchia
Con il sostanziale miglioramento delle aspettative di vita a seguito della disponibilità di regimi di terapia antiretrovirale potenti (cART), assistiamo a un invecchiamento della popolazione delle persone con HIV in cura e, come conseguenza, a un incremento delle patologie croniche-degenerative proprie dell’età avanzata.
Tali patologie sono particolarmente frequenti nelle persone con HIV, e soprattutto possono verificarsi in età più precoce rispetto alla popolazione HIV-negativa per vari motivi: abitudini di vita che determinano un aumento del rischio di sviluppare alcune patologie (fumo, alcool, droghe voluttuarie), possibile tossicità della cART, ma anche stato di immuno-attivazione conseguente alla presenza di un’infezione cronica da HIV, che determina una stimolazione cronica della risposta immunitaria e un esaurimento di tale comparto con conseguenti segni di invecchiamento precoce.
Dai dati della coorte Icona, una coorte nazionale di persone con HIV, naïve da ART all’arruolamento, costituitasi nel 1997 e tutt’ora attiva, emerge però anche un’altra realtà: non solo la popolazione delle persone con HIV presenta un’età media sempre più elevata in quanto vive più a lungo grazie alla cART, ma la diagnosi stessa di infezione da HIV negli ultimi anni avviene in età sempre più avanzata.
Infatti, se nel 1997-99 solo il 23% presentava un’età superiore ai 40 anni all’arruolamento in Icona (che nella maggior parte dei casi coincide con la diagnosi di HIV), nel 2012-2015 tale popolazione rappresenta ben il 46% dei nuovi arruolati.
Ciò è dovuto principalmente a una modificazione dell’andamento dell’epidemia, che da epidemia principalmente diffusa tra i tossicodipendenti, in genere giovani, è diventata una epidemia a principale trasmissione sessuale, omo- ed eterosessuale, di persone con età più avanzata e soprattutto con età più avanzata alla diagnosi, in quanto molti (gli eterosessuali soprattutto) non percepiscono il rischio di infezione e quindi eseguono tardivamente il test.
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Se poi verifichiamo l’andamento dell’età media di tutti i soggetti inclusi nella coorte e in follow-up attivo per ciascun anno di calendario (quindi comprendente sia i nuovi arruolati sia i soggetti HIV-positivi noti seguiti presso le diverse strutture afferenti alla coorte), vediamo come la stessa vari da 35 anni (in 2686 soggetti) nel 1997 a 45 anni (in 6721 soggetti) nel 2015, senza differenze di genere.
Abbiamo quindi voluto verificare nella coorte Icona la frequenza delle diverse patologie non indicative di AIDS in rapporto all’età e al sesso.
Le patologie che abbiamo esaminato sono: patologie cerebrovascolari, infarto del miocardio, diabete mellito, insufficienza renale grave (filtrato glomerulare <60), ipertensione arteriosa, lipodistrofia, ESLD (end stage liver disease= cirrosi epatica scompensata o neoplasia del fegato), neoplasie non-AIDS definenti.
La frequenza di tali patologie è stata rilevata nelle diverse fasce di età (<=50 anni, 50-60 anni, >60 anni) e nei due sessi.
Inoltre, abbiamo suddiviso le rilevazioni in quelle riscontrate in soggetti naïve e in quelli trattati.
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Nei pazienti naïve assistiamo a un netto incremento nello specifico di alcune patologie in relazione all’età in entrambi i sessi.
In particolare, un’insufficienza renale si riscontra nell’1,4% e 2,4% delle persone con età inferiore ai 50 anni, rispettivamente maschi e femmine; nel 3,1% e 4% in soggetti tra i 51 e i 60 anni e nel 13,2% e 26,4% in persone di età superiore ai 60 anni.
Altre patologie che subiscono un incremento della prevalenza in rapporto all’età sono il diabete mellito e le neoplasie non-AIDS, specie nel sesso maschile.
La situazione nelle persone in ART mostra un incremento della frequenza di molte patologie - diabete, insufficienza renale, ipertensione arteriosa, infarto del miocardio e neoplasie non-AIDS -, in relazione all’incremento dell’età.
È da rilevare che la prevalenza di tali patologie sia in generale maggiore, nella fascia di età corrispondente, a quella delle stesse patologie nei soggetti naïve.
Concorrono vari fattori a determinare tale aumento della prevalenza: maggiore sopravvivenza in terapia, possibili effetti tossici di alcuni farmaci antiretrovirali, in particolare su cuore e rene, che potrebbero avere un effetto additivo su patologie preesistenti, presenza di coinfezioni, mancata modifica degli stili di vita (quali fumo, uso di sostanze ricreative, sedentarietà, abuso di alcolici, cattive abitudini dietetiche), ma soprattutto è noto che l’abbattimento della carica virale di HIV non porta a una scomparsa dello stato di immunoattivazione, che a sua volta concorre nel mantenere uno stato di infiammazione cronica e quindi di logoramento del sistema immune.
Questi dati vengono confermati da un recente lavoro sulla coorte Icona in cui si evidenzia come la presenza di anticorpi anti-Cytomegalovirus (CMV), indice di un’avvenuta infezione da CMV (e CMV, come tutti i virus appartenenti alla famiglia Herpesviridae, resta latente nell’organismo per tutta la vita), comporti maggiore rischio di sviluppare eventi gravi non-AIDS o morte per eventi non-AIDS.
I dati si riferiscono a 6111 persone, di cui l’83% CMV-IgG-positive: i pazienti CMV-IgG-positivi al baseline avevano un rischio di 1,53 volte superiore (95% CI 1,08-2,16) di sviluppare eventi non-AIDS o decesso per eventi non-AIDS rispetto alle persone CMV-Ab-negative.
In particolare, la positività per anticorpi anti-CMV era un fattore indipendente di rischio di eventi cardiovascolari e cerebrovascolari (HR 2,27, 95% CI 0,97-5,32 rispetto a CMV-Ab-negativi).
Quindi, anche l’infezione cronica da CMV concorre all’insorgenza di patologie degenerative in cui il ruolo del virus, nel mantenere uno stato di infezione cronica, si somma all’infezione cronica da HIV determinando un eccesso di eventi nei soggetti portatori di entrambi i virus.
La comparsa di patologie neoplastiche nelle persone con HIV è sicuramente determinata, in parte, dall’età e dai possibili fattori di rischio, ma alcune osservazioni mettono in relazione l’incidenza di tumori anche non-AIDS-correlati allo stato di immunodepressione rappresentato dalle conte di CD4 correnti, le ultime prima dell’evento.
In un lavoro tratto dalla coorte Icona, l’incidenza di neoplasie AIDS-correlate e non-AIDS-correlate era rispettivamente di 5 casi/1000 persone-anno di follow-up (95% CI: 4,3-5,8) e di 2,4 casi/1000 persone-anno di follow-up (95% CI: 1,9-3,1), con una stretta relazione con le conte dei linfociti CD4.
Infine, a supporto del ruolo non solo della immunodeficienza, ma anche dello stato di immunoattivazione nel concorrere all’aumentata incidenza di patologie non-AIDS-definenti cronico-degenerative o neoplastiche, abbiamo dimostrato, sempre nella coorte Icona, una stretta correlazione tra rapporto linfociti CD4/CD8 prima dell’inizio della cART e incidenza di nuovi eventi non-AIDS-definenti in corso di cART8.
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