La proteina C-reattiva (PCR) è sintetizzata dal fegato in risposta all’infiammazione. La determinazione della PCR nel sangue è uno dei test ematologici più comuni per misurare uno stato non specifico di infiammazione. In assenza di infiammazioni i livelli sono stabili.
È stato dimostrato che uno stato infiammatorio elevato e duraturo, come evidenziato dal livello di PCR, aumenta il rischio di diverse condizioni croniche, tra cui le malattie cardiovascolari, il carcinoma polmonare e il cancro del colon-retto. Inoltre, i livelli di PCR sono considerati buoni predittori a lungo termine di prognosi e recidiva in pazienti con varie malattie croniche, incluso il cancro del colon-retto, il carcinoma del polmone non a piccole cellule (NSCLC) e le patologie dell’apparato respiratorio, gastrointestinale, o cardiovascolari.
I fumatori hanno livelli di PCR più elevati rispetto ai non fumatori. Il ruolo della cessazione del fumo sulla PCR è ancora in discussione. I ricercatori dell’Istituto Mario Negri in collaborazione con l’Istituto Nazionale dei Tumori di Milano hanno valutato i livelli di PCR di 3050 forti fumatori, inclusi 777 ex-fumatori. I risultati hanno confermato che esiste una diretta relazione tra i livelli di PCR e l’intensità del fumo (sigarette/die) e durata negli anni. La sospensione del fumo riduce i livelli di PCR ed i livelli diminuiscono con l’aumentare degli anni di sospensione.
Associazione tra PCR e Rischio di Cancro
Ricercatori della Copenhagen University, hanno verificato l’ipotesi di un’associazione tra livelli plasmatici basali di proteina C-reattiva (CRP) e rischio di cancro nella popolazione generale e di morte precoce nei pazienti oncologici. In totale, 10.408 persone provenienti dalla popolazione danese generale, alle quali erano stati misurati i livelli basali di CRP, sono state seguite per un periodo durato fino a 16 anni; 1.624 di loro hanno sviluppato un tumore e di questi 998 pazienti sono deceduti nel corso del periodo di osservazione.
Livelli basali di proteina C-reattiva superiori a 3 rispetto a livelli inferiori a 1 mg/L sono risultati associati ad hazard ratio multifattoriali, aggiustati, di 1.3 per tumore di qualsiasi genere, 2.2 per tumore del polmone, 1.9 per tumore colorettale e 0.7 per tumore alla mammella. I corrispondenti hazard ratio per il più alto verso il più basso quintile di livello basale di proteina C-reattiva sono stati, rispettivamente, 1.3, 2.1, 1.7 e 0.9.
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In conclusione, elevati livelli di proteina C-reattiva in soggetti senza tumore sono associati a un aumento del rischio di tumore di qualsiasi tipo, di tumore del polmone e probabilmente di tumore del colon-retto. Inoltre, livelli basali elevati di proteina C-reattiva sono associati a morte precoce dopo una diagnosi di tumore di qualsiasi tipo, in particolare nei pazienti senza metastasi.
Proteina C Reattiva Alta: Che Cosa Significa?
La proteina C reattiva, o più semplicemente PCR, non segnala che tipo di malattia abbiamo, ma uno stato infiammatorio generale dell’organismo: "La PCR è una proteina di fase acuta, che aumenta in alcuni stati infiammatori del nostro organismo, che possono essere i più svariati.
Attenzione alla misurazione dei valori di PCR: "I valori della proteina C reattiva dipendono dall’unità di misura, dal momento che ogni laboratorio ha la propria unità di misura. Solitamente, però, vengono espressi in mg su litro. I valori normali sono sotto i 5-8 mg/l. Nelle infezioni batteriche possono aumentare anche di 10, 20, 30 volte, mentre in stati infiammatori latenti, subacuti, si ha un aumento minore", spiega la dottoressa Gobbo.
Per misurare i valori di PCR è sufficiente un prelievo di sangue venoso, a basso costo, ma, aggiunge la dottoressa Gobbo, "eviterei di farlo come esame di screening e lo farei solo se c’è una sintomatologia, dal momento che un aumento dei valori di PCR non permette di fare una diagnosi.
Molte sono le patologie infiammatorie che vedono aumentare i livelli di proteina C reattiva nel sangue: "In linea generale nel caso di infezioni batteriche i valori sono più elevati, mentre nel caso di infezioni virali meno, ma si ha comunque un aumento. Livelli alti di PCR possono essere associati a tubercolosi, scarlattina, infezioni urinarie e intestinali, epatiti, varicella, mononucleosi, cardiopatie, diabete di tipo 2, malattie autoimmuni come il morbo di Crohn, malattie del tessuto connettivo, linfomi e tumori. L’andamento dei valori di PCR determina l’andamento dello stato infiammatorio stesso. Anche nei malati di Covid la proteina C reattiva è alta e permette di monitorare l’andamento dell’infezione", spiega Gobbo.
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Anche le persone obese hanno solitamente livelli alti di proteina C reattiva: "Questo avviene perché il tessuto adiposo, il grasso, non è un tessuto inerte, ma è un tessuto che produce infiammazione, generando uno stato infiammatorio globale dell’organismo. L’obesità non è un problema solo estetico, ma è un problema sistemico che va ad impattare su tutti gli organi interni, dal cuore al fegato, dai reni ai polmoni", sottolinea la dottoressa Gobbo.
Studio Caso-Controllo Nidificato
Condurre un'analisi completa della concentrazione della proteina C reattiva circolante ad alta sensibilità (hsCRP) e del rischio di cancro ai polmoni in generale, in base allo stato di fumo (mai, ex e attuali fumatori) e al sottotipo istologico. Studio caso-controllo nidificato. 20 studi di coorte basati sulla popolazione in Asia, Europa, Australia e Stati Uniti. Concentrazioni di hsCRP in circolazione in campioni di siero o plasma prediagnostici. Diagnosi di tumore polmonare incidente.
È stata osservata un'associazione positiva tra la concentrazione di hsCRP in circolazione e il rischio di tumore polmonare per la corrente (odds ratio associato ad un raddoppio della concentrazione di hsCRP 1,09, intervallo di confidenza del 95% da 1,05 a 1,13) e per gli ex fumatori (1,09, da 1,04 a 1,14), ma non per i non fumatori (P<0,01 per l'interazione). Questa associazione è stata forte e coerente in tutti i sottotipi istologici, ad eccezione dell'adenocarcinoma, che non è stato fortemente associato alla concentrazione di hsCRP indipendentemente dallo stato del fumo (odds ratio per l'adenocarcinoma complessivo 0,97, intervallo di confidenza del 95% da 0,94 a 1,01).
L'associazione tra la concentrazione di hsCRP in circolo e il rischio di cancro ai polmoni è stata più forte nei primi due anni di follow-up per gli ex-fumatori e per gli attuali fumatori. L'inclusione della concentrazione di hsCRP in un modello di rischio, oltre alle variabili basate sul fumo, non ha migliorato la discriminazione del rischio in generale, ma ha migliorato leggermente la discriminazione per i tumori diagnosticati nei primi due anni di follow-up.
Gli ex-fumatori e gli attuali fumatori con concentrazioni di hsCRP circolanti più elevate avevano un rischio più elevato di cancro ai polmoni in generale. La concentrazione di hsCRP in circolazione non era associata al rischio di adenocarcinoma polmonare.
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Metodi dello Studio
Tutte le coorti potenziali con campioni di plasma o siero di base congelati che nel 2009 erano membri del Consorzio della coorte del National Cancer Institute Cohort degli Stati Uniti sono state invitate a partecipare al Consorzio della coorte del cancro ai polmoni. Un totale di 20 coorti potenziali provenienti da Asia, Europa, Australia e Stati Uniti sono state invitate e hanno accettato di partecipare al Consorzio della coorte del cancro ai polmoni.
Al momento del reclutamento, i partecipanti alla ricerca hanno fornito il consenso informato scritto alle rispettive coorti e il progetto del Lung Cancer Cohort Consortium è stato approvato dai comitati di revisione istituzionale di ogni istituzione partecipante. I partecipanti di ogni coorte sono stati seguiti per la diagnosi del cancro e lo stato vitale, principalmente attraverso il collegamento con i registri della popolazione.
Abbiamo definito i casi di cancro ai polmoni come tutti i tumori invasivi con ICD-O-2 (classificazione internazionale delle malattie per l’oncologia, 2a edizione) codici da C34.0 a C34.9. Gli ex fumatori, e mai fumatori, sono stati intenzionalmente sovracampionati per migliorare la potenza statistica nelle analisi stratificate dal fumo.
Abbiamo selezionato in modo casuale i controlli per ogni caso da set di rischio di pazienti vivi e liberi da cancro al momento della diagnosi del loro caso indice (corrispondenza della densità di incidenza). I casi e i controlli sono stati abbinati individualmente per coorte, sesso (maschile o femminile), età (inizialmente ±1 anno, rilassato a ±3 anni), gruppo etnico (solo coorti statunitensi), data del prelievo di sangue (inizialmente ±1 mese, rilassato a ±3 mesi) e numero di cicli di congelamento/disgelo del loro campione di sangue (0 o 1).
Abbiamo inoltre abbinato i casi e i controlli in base allo stato di fumo in cinque categorie: mai fumatori, fumatori di breve e lunga durata tra gli ex-fumatori (<10 anni, ≥10 anni da quando hanno smesso), e fumatori leggeri e pesanti tra i fumatori attuali (<15 sigarette al giorno, ≥15 sigarette al giorno). Le nostre covariate del fumo (stato del fumo, durata del fumo e intensità del fumo) comprendono l’uso di tabacco da sigarette, sigari e pipe.
Analisi biochimiche centralizzate di siero o plasma hsCRP e di siero o plasma cotinina sono state eseguite presso il Laboratorio BEVITAL di Bergen, Norvegia. La quantificazione del siero o plasma hsCRP è stata condotta utilizzando Immuno-MALDI-MS.12 Per hsCRP, il limite inferiore di rilevazione era di 0,1 μg/mL, il coefficiente di variazione entro il giorno era del 3% al 6%, e il coefficiente di variazione tra i giorni era del 3% al 7%. La quantificazione del siero o della cotinina plasmatica è stata effettuata mediante cromatografia liquida - spettrometria di massa (LC-MS/MS).
Abbiamo usato la regressione logistica condizionale per calcolare i rapporti di probabilità e gli intervalli di confidenza del 95% per il cancro polmonare incidente per ogni quarto di concentrazione di hsCRP. Abbiamo anche analizzato la concentrazione di hsCRP come variabile di esposizione continua utilizzando il logaritmo di base 2 di hsCRP (ORlog2CRP). Le stime di ORlog2CRP possono essere interpretate come il rischio relativo associato ad un raddoppio della concentrazione di hsCRP.
Le stime dei modelli di regressione logistica condizionale sono state condizionate su un set di casi abbinati e regolate per i quarti della concentrazione di cotinina circolante. Oltre al controllo dell’esposizione al fumo di tabacco tramite il design dello studio abbinato, abbiamo ulteriormente regolato i modelli per la concentrazione di cotinina circolante (in quarti). Tutte le analisi del rischio sono state condotte nel complesso, e stratificate in base allo stato del fumo (mai, prima e attuale, per avere una dimensione del campione sufficiente in ogni gruppo per le stime stratificate), e regione (Asia, Europa e Australia (combinate per garantire una dimensione del campione sufficiente), e gli Stati Uniti).
Ulteriori analisi di rischio stratificate sono state condotte in base a variabili sociodemografiche e cliniche, tra cui: sesso, età alla linea di base (anni), indice di massa corporea (kg/m2) e tempo dal prelievo di sangue alla diagnosi (anni). Abbiamo anche stratificato per sottotipo istologico (cellula grande, cellula piccola, cellula squamosa, adenocarcinoma, altro, e sconosciuto o mancante).
Per valutare se la concentrazione di hsCRP in circolazione combinata con le informazioni sul fumo autosommerso (modello CRP) potrebbe migliorare la discriminazione tra gli attuali fumatori ad alto e basso rischio di cancro ai polmoni rispetto alle sole informazioni sul fumo autosommerso (modello di base), abbiamo calcolato l’area sotto la curva caratteristica operativa del ricevitore (AUC) per ogni modello. I modelli di fumo autodichiarati comprendevano lo stato di fumo, il numero di sigarette, sigari e pipe al giorno e la durata del fumo (il numero di anni in cui il partecipante ha fumato regolarmente sigarette, pipe o sigari). Sia i sigari che la pipa al giorno e la durata del fumo sono stati modellati con l’utilizzo di spline cubiche ristrette con 3 gradi di libertà. Questi modelli sono stati adattati ai dati dei fumatori attuali.
Nessun paziente è stato coinvolto nella definizione della domanda di ricerca o delle misure di esito, né è stato coinvolto nello sviluppo di piani per il reclutamento, la progettazione o la realizzazione dello studio.
Risultati dello Studio
La tabella 1 mostra che il nostro campione di studio comprendeva 5299 casi di tumore polmonare incidente e 5299 controlli abbinati individualmente. Nel complesso, un numero leggermente superiore di partecipanti è stato di sesso maschile (54%). Anche i partecipanti provenienti da coorti in Asia, Europa e Australia erano prevalentemente di sesso maschile (69% e 58%, rispettivamente). Gli attuali fumatori hanno rappresentato quasi la metà del campione complessivo dello studio (47%, 2496 coppie di controllo caso per caso), con ex fumatori e mai fumatori che hanno contribuito per circa un quarto ciascuno (ex 28%, 1498 coppie di controllo caso per caso; mai il 25%, 1305 coppie di controllo caso per caso).
L’età media al momento del reclutamento della coorte era di 60 anni(tabella 1). I casi e i controlli avevano caratteristiche simili, in media, ad eccezione dell’indice di massa corporea, per il quale una percentuale minore di casi aveva un indice di massa corporea superiore a 25 kg/m2. La cotinina circolante ha mostrato una notevole variabilità tra gli attuali fumatori auto segnalati, mentre la maggior parte dei mai fumatori e degli ex fumatori non aveva concentrazioni di cotinina rilevabili (materiali supplementari, fig.
La tabella 2 mostra che il tempo mediano tra il prelievo di sangue e la diagnosi di cancro ai polmoni per i casi è stato di 6,8 anni. La Tabella 2 mostra che la maggior parte dei casi di cancro ai polmoni, in generale e per regione, sono stati diagnosticati con adenocarcinoma, seguito da carcinomi a cellule squamose, a piccole cellule e a grandi cellule. Complessivamente, il 38% dei tumori nel campione erano adenocarcinomi (il 43% dei tumori diagnosticati negli Stati Uniti, contro il 35% per l’Asia e il 34% per l’Europa e l’Australia).
La tabella 3 mostra che una maggiore concentrazione di hsCRP è stata associata positivamente al rischio complessivo di cancro ai polmoni (odds ratio 1,05, intervallo di confidenza del 95% da 1,03 a 1,08, P< 0,001 per il trend). Le associazioni tra la concentrazione di hsCRP e il rischio di cancro ai polmoni erano leggermente più forti nei modelli senza aggiustamento per la cotinina circolante (materiali supplementari, tabella 1).
La figura 1 mostra che l’associazione era più evidente per gli attuali (odds ratio 1,09, intervallo di confidenza del 95% 1,05 a 1,13) e per gli ex fumatori (1,09, 1,04 a 1,14). Non abbiamo osservato un’associazione positiva per i non fumatori (0,95, 0,91 a 1,00; fig. 1). La figura 1 mostra che l’associazione positiva tra la concentrazione di hsCRP e il rischio di cancro ai polmoni era più forte per i pazienti che sono stati diagnosticati nei primi due anni di follow-up (odds ratio 1,21, intervallo di confidenza del 95% da 1,13 a 1,29, P< 0,01 per l’interazione).
Ulteriori analisi di rischio stratificate hanno mostrato che l’associazione tra la concentrazione di hsCRP e il rischio di cancro ai polmoni differisce per sottotipo istologico (P<0.01 per l’interazione per il rischio complessivo di cancro ai polmoni, fig 1; P=0.15 per l’interazione per gli attuali fumatori, fig 2; e P<0.01 per gli ex fumatori, fig 3).
La figura 4A mostra che per gli attuali fumatori in generale, la combinazione della concentrazione di hsCRP e delle informazioni sul fumo autodenunciato in un modello integrato (modello CRP) non ha migliorato le prestazioni discriminanti rispetto al modello di base, che comprendeva solo le variabili del fumo autodenunciato (modello AUCCRP 0,68, intervallo di confidenza del 95% da 0,66 a 0,69;modello AUCBase 0,67, intervallo di confidenza del 95% da 0,66 a 0,69).
Abbiamo condotto un’analisi completa della relazione tra la concentrazione di hsCRP in circolazione e il rischio di cancro ai polmoni utilizzando campioni prediagnostici di 20 coorti potenziali nel Consorzio della Coorte del Cancro al Polmone. I fumatori precedenti e attuali con concentrazioni di hsCRP più elevate avevano un rischio maggiore per alcuni sottotipi istologici di cancro al polmone, ma non per l’adenocarcinoma.
Data la nostra scoperta di una debole e incoerente associazione tra la concentrazione di hsCRP e il rischio di cancro ai polmoni a lungo termine (>2 anni dopo il prelievo di... La proteina C-reattiva (PCR) è stata scoperta nel 1930 nel siero di pazienti durante la fase acuta della polmonite pneumococcica ed è stata chiamata così perché si legava al polisaccaride C della parete cellulare pneumococcica. Il suo sito di origine è stato individuato nell'epatocita ed è stato chiarito che il presunto mediatore umorale responsabile dell'induzione della PCR era di origine leucocitaria. Dalla sua scoperta i ricercatori l’hanno considerata una “proteina della fase acuta” (1).
PCR: Valutazione Longitudinale
Un recente articolo pubblicato sui Mayo Clinic Proceeding (4) ha cercato di validare l’ipotesi analizzando le coorti di pazienti arruolati nel Prevention of Renal and Vascular End-Stage Disease (PREPEND) e nel Framingham Heart Study (FHS), due studi di coorte osservazionali prospettici di comunità in cui gli individui iscritti sono attentamente monitorati per lo sviluppo di MCV e cancro. I partecipanti sono stati seguiti per lo sviluppo di MCV, cancro e/o morte che si sono verificati dopo il secondo time point.
I diversi andamenti della PCR rispetto a prima visita e controllo hanno consentito una stratificazione della popolazione studiata di 9253 soggetti in 4 gruppi per:
- livelli costantemente bassi (basso-basso), 46.8% (PCR < 2 mg/L)
- passaggio da livelli bassi ad alti (basso-alto), 13.5%
- passaggio da livelli alti a livelli bassi (alto-basso), 10.3%
- livelli costantemente elevati (alto-alto), 29.4%
La PCR mediana al basale (prima visita) era 1,43 (0,63-3,38) mg/L e alla visita successiva era di 1,59 (0,74-3,71) mg/L.
PCR Come Marker di Rischio
Malattia cardiovascolare - in un follow-up medio di 7,8±2,0 anni dopo il secondo esame, sono stati osservati 714 eventi cardiovascolari, corrispondenti ad un Indice di Rischio (IR) di 9,9 x 1000 anni-persona.
- Il gruppo 1 aveva il rischio più basso di sviluppare MCV (IR 6,6 per 1000 anni-persona)
- i gruppi 2 e 3 avevano un rischio intermedio (basso-alto IR 11,8 e alto- basso IR 11,1 per 1000 anni-persona)
- il gruppo 4 aveva il rischio più elevato (IR 16,8 per 1000 anni-persona).
Neoplasia - in un follow-up medio di 13,2±3,5 anni dopo il secondo esame, sono stati registrati 1219 eventi di cancro corrispondenti a un IR di 10,0 per 1000 anni-persona.
- Il gruppo 1 aveva il rischio più basso di sviluppare il cancro (IR 7,7 per 1000 anni-persona)
- i gruppi 2 e 3 aveva un rischio intermedio (basso-alto IR 12,2 e alto-basso IR 11,9 per 1000 anni-persona)
- il gruppo 4 ha mostrato il rischio più elevato (IR 14,0 per 1000 anni-persona)
Mortalità per tutte le cause - in un follow-up medio di 12,8±3,5 anni, sono stati registrati 1656 decessi nella popolazione totale, che corrispondevano a un tasso di mortalità di 14,1 per 1000 anni-persona.
- Il gruppo 1 aveva il rischio più basso di morire per qualsiasi causa (IR, 8,8 per 1000 anni-persona)
- i gruppi 2 e 3 avevano un rischio intermedio (basso-alto IR, 15,8 e alto-basso 15,6 per 1000 anni-persona)
- il gruppo 4 ha mostrato il rischio più elevato (IR, 21,3 per 1000 anni-persona nella categoria alto-alto)
Correlati clinici - età media più elevata, sesso femminile, fumo, BMI e colesterolo totale erano associati a maggiori aumenti dei livelli di PCR nel tempo. Le associazioni più forti osservate erano con un BMI più elevato e il fumo. I soggetti con valori costantemente elevati di PCR > 2 mg/L avevano il rischio assoluto più elevato di sviluppare esiti clinici avversi, mentre quelli con livelli costantemente bassi di PCR< 2 mg/L il rischio assoluto più basso
Cambiamenti Longitudinali, Prospettive Future
Il rischio assoluto comparabile di malattia negli individui appartenenti i gruppi 2 e 3 (categorie basso-alto e alto-basso) porta ad alcune riflessioni sulle traiettorie di cambiamento dei valori di PCR nel tempo. Nel gruppo 2 i livelli medi di PCR erano 1,2 mg/dL alla prima visita 1 e 3,2 mg/dL alla seconda visita. Sulla base del rischio assoluto di sviluppare la malattia in questa categoria, è evidente che nonostante i bassi livelli di PCR alla visita basale, che indica un minor rischio di sviluppare la malattia, l'aumento dei suoi livelli in un periodo di 2 o 3 anni collocherebbe tali individui in una categoria di rischio intermedio e potrebbe giustificare un'altra misurazione della PCR per caratterizzare meglio il rischio di malattia.
Identico ragionamento vale per il gruppo 3 (categoria alto-basso), in cui i livelli medi di PCR erano di 3,3 mg/dL alla prima visita e di 1,2 mg/dL alla seconda visita. Nonostante gli alti livelli di PCR al basale, indicanti un rischio più elevato di sviluppare la malattia, un calo dei livelli di PCR in un periodo di 3 anni può collocare questi soggetti in una categoria di rischio intermedia. Quindi, una misurazione ripetuta della PCR nei successivi 2 o 3 anni, qualora fosse bassa potrebbe potenzialmente collocare questi soggetti in una categoria di rischio inferiore.
In Sintesi
È sempre più riconosciuto che il targeting diretto di processi infiammatori specifici può prevenire o prolungare lo sviluppo di MCV e tumori. La presenza di infiammazione è una caratteristica condivisa da molti tumori: più del 20% delle neoplasie è indotto o aggravato da un processo infiammatorio.
Il legame tra infiammazione e tumori dipende da due diversi fenomeni. Da un lato, i geni coinvolti nello sviluppo del cancro possono stimolare processi infiammatori. Diverse molecole associate all’infiammazione sono associate anche ai tumori. In particolare, sia le cellule tumorali sia quelle che circondano il tumore producono citochine proinfiammatorie come il Tumor Necrosis Factor α (TNF-α), una molecola sintetizzata nelle fasi iniziali della risposta infiammatoria che gioca un ruolo fondamentale anche nel mantenimento dell’infiammazione. A loro volta, le citochine proinfiammatorie regolano la produzione di proteina C reattiva (PCR).
I suoi livelli aumentano rapidamente in caso di infiammazione e sono associati sia alla progressione del tumore sia alla riduzione della sopravvivenza in presenza di diverse forme tumorali (all’esofago, allo stomaco, al colon retto, al fegato, al pancreas e all’ovaio).
Marcatori Tumorali e Diagnosi
I marker tumorali sono sostanze che possono avere concentrazioni elevate quando si stia sviluppando un tumore nel corpo. I marker tumorali sono sostanze prodotte dalle cellule tumorali che possono essere rilevate nel sangue. Ma alcune di queste sostanze vengono normalmente prodotte anche dalle cellule sane del corpo, e talvolta i loro livelli risultano elevati anche in chi non abbia un tumore.
Per tale ragione questi “marcatori” tumorali sono spesso oggetto di controversia da parte dei medici stessi, che temono i “falsi” (negativi e positivi). I campioni possono rivelare la presenza di cellule, proteine o altre sostanze prodotte da un cancro. I test del sangue inoltre possono fornire al medico altre informazioni utili sulla funzionalità di organi interni e far sospettare che un loro eventuale malfunzionamento sia dovuto alla presenza di un tumore.
Tabella: Valori di Riferimento della Procalcitonina (PCT)
| Valore della PCT (ng/ml) | Condizione |
|---|---|
| < 0,05 | Condizioni normali non patologiche |
| tra 0,05 e 2,00 | Sepsi incerta (localizzata?) |