La ricerca biomedica ha fatto passi da gigante nello studio delle interazioni tra cellule tumorali e sistema immunitario, aprendo nuove strade per lo sviluppo di terapie mirate. In particolare, l'attenzione si concentra su proteine che, inaspettatamente, possono sia stimolare la proliferazione dei tumori sia richiamare le cellule del sistema immunitario capaci di distruggere le cellule maligne.
Il Ruolo Ambivalente della Proteina c-Met
Uno studio di Andrea Casazza, biologo torinese, ha identificato il ruolo della proteina c-Met nelle interazioni tra cellule tumorali e neutrofili. c-Met è un recettore presente sulla superficie delle cellule epiteliali di molti organi, che riceve e trasmette segnali di crescita e divisione. Nelle cellule tumorali, mutazioni di c-Met possono attivare la proteina in modo anomalo, conferendo alla cellula maligna una capacità incontrollata di crescita, migrazione e metastatizzazione.
Ciò che è stato scoperto è che c-Met è importante anche per richiamare nel microambiente tumorale i neutrofili citotossici, ovvero quelli in grado di uccidere le cellule tumorali. Questo è molto importante perché spesso man mano che il tumore progredisce i neutrofili pro-tumorali diventano più numerosi di quelli anti-tumorali.
L’importanza dello studio sta nel fatto che c-Met è mutata in numerosi tumori umani, come quello al polmone e al colon, ed è quindi un bersaglio prioritario nello sviluppo di farmaci anti-tumorali.
«C’è molto interesse farmacologico intorno alla proteina c-Met» spiega Andrea «e il nostro studio per la prima volta ha messo in luce un possibile tallone di Achille delle terapie anti c-Met. Bloccare la sua attività da un lato priva le cellule tumorali della loro “benzina” ma blocca anche l’azione delle “sentinelle” dell’organismo, i neutrofili, che le possono distruggere».
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In futuro, per migliorare la risposta alle terapie anti c-Met, sarà importante selezionare i pazienti tenendo conto non solo dello stato della proteina nelle cellule tumorali ma anche nelle cellule infiammatorie che si infiltrano nell’ambiente tumorale.
Il MicroRNA miR-579-3p come Soppressore Tumorale
Un gruppo di ricerca italiano ha scoperto il ruolo di una molecola che sembra promettere passi avanti nella lotta contro il melanoma maligno. Si tratta della miR-579-3p, appartenente alla classe dei microRNA, che funziona da soppressore della crescita tumorale. Il miR-579-3p controlla la produzione di due importanti proteine chiamate oncogeni che promuovono la crescita tumorale.
Si è visto in particolare che la molecola è presente in abbondanza nei normali nei, ma la sua quantità diminuisce sempre più man mano che il melanoma diventa più aggressivo. Si riduce maggiormente proprio nei melanomi che diventano resistenti (col tempo) ai farmaci inibitori di Braf e Mek. Quando i suoi livelli si abbassano, quindi, quelli dei due oncogeni salgono.
Tuttavia, gli scienziati hanno riscontrato che se la molecola viene "somministrata" alle cellule tumorali dall'esterno, i livelli degli oncogeni scendono e le cellule maligne iniziano a morire. «Alla luce di questi risultati si può aprire la possibilità, - dice Gennaro Ciliberto - di utilizzare attraverso approcci nanotecnologici il miR-579-3p come farmaco per migliorare le attuali terapie. Inoltre si potranno misurare i livelli del miR nel sangue come nuovo biomarcatore per predire in maniera precoce l'evoluzione dalla malattia e lo sviluppo di resistenza alle terapie».
Trametinib: Un Inibitore della Crescita Tumorale
Il trametinib è una sostanza che appartiene a una nuova classe di farmaci antitumorali mirati, i cosiddetti inibitori della crescita tumorale. Questa classe di molecole agisce contro i tumori in modo più selettivo rispetto alla chemioterapia tradizionale, in quanto riconosce alcune proteine che si trovano sulla parete delle cellule tumorali o all’interno della cellula, ovvero blocca i meccanismi con i quali le cellule si riproducono; siccome queste proteine si trovano solo in piccola parte anche sulle cellule sane, ne risulta che l’azione sia mirata verso le cellule tumorali.
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La crescita delle cellule presenti nel nostro organismo è regolata da un gruppo di sostanze chimiche dette fattori di crescita. Questi si attaccano a delle particolari proteine presenti sulla superficie di alcune cellule, dando in tal modo inizio a una serie di reazioni chimiche all’interno della cellula che ne favoriscono la crescita e la riproduzione.
Nei melanomi con mutazione BRAF V600, è presente una forma anomala della proteina BRAF, che attiva un'altra proteina denominata MEK, coinvolta nella stimolazione della divisione cellulare. Ciò favorisce lo sviluppo del tumore, consentendo la divisione incontrollata delle cellule. Il principio attivo contenuto in Mekinist, trametinib, agisce bloccando la MEK direttamente e impedendone l'attivazione da parte del BRAF, rallentando così la crescita e la diffusione del tumore.
Il trametinib si somministra per bocca. Il trattamento deve essere proseguito finché il paziente non evidenzi progressione della malattia o tossicità inaccettabile. La dose tuttavia può variare in funzione della malattia da trattare, dell’età e delle condizioni generali, come anche della risposta al trattamento.
Effetti Collaterali del Trametinib
Le reazioni ai farmaci variano da individuo a individuo. Non necessariamente gli effetti collaterali menzionati compariranno in tutti i pazienti che ricevono il trametinib.
- Infezioni: I pazienti devono essere valutati per il rischio di sviluppare gravi infezioni batteriche, micobatteriche, micotiche e virali.
- Mielosoppressione: Il trattamento con trametinib può causare reazioni avverse al farmaco di tipo ematologico, incluse trombocitopenia, anemia e neutropenia.
- Aumento della pressione sanguigna: trametinib è stato associato a un aumento dell’incidenza di ipertensione arteriosa.
- Reazioni oftalmologiche: Sono state riferite reazioni gravi oftalmologiche, comprese uveite, irite e occlusione della vena retinica.
- Emorragia: Eventi emorragici sono stati osservati con la somministrazione di trametinib.
- Pancreatite: Casi di pancreatite sono stati segnalati in soggetti trattati con trametinib.
- Danni epatici: Sono stati segnalati casi di danno epatico, inclusi casi di danno epatico severo.
- Dolori muscolo-scheletrici.
- Danno renale acuto.
- Carcinoma cutaneo a cellule squamose (cuSCC).
- Reazioni di ipersensibilità.
- Reazioni dermatologiche.
- Gravidanza e fertilità: Sono sconsigliate in modo assoluto le gravidanze durante la terapia.
- Reazioni allergiche.
PANK4 e la Resistenza alla Chemioterapia nel Glioblastoma
Una proteina poco studiata, PANK4, è responsabile della mancata risposta alla chemioterapia da parte delle cellule tumorali di glioblastoma, una delle forme di cancro del cervello più aggressive. Secondo i ricercatori britannici, se la proteina PANK4 fosse rimossa dalle cellule tumorali, portandole alla morte, migliorerebbe la risposta alla chemioterapia da parte dei pazienti. Coloro che esprimono alti livelli di PANK4 nelle cellule tumorali mostrano tassi di sopravvivenza peggiori.
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“Ci sono una moltitudine di proteine poco studiate con un grande potenziale per l’intervento terapeutico - conclude Viviana Vella, ricercatrice presso l’Università del Sussex - Il nostro studio fa luce sulla proteina PANK4, svelandone il ruolo protettivo nelle cellule tumorali resistenti alla temozolomide.
ERAP1 come Regolatore della Via di Hedgehog
Un team di ricerca ha studiato il ruolo di ERAP1 (una proteina coinvolta nella risposta immunitaria) nella progressione tumorale, identificando in questa molecola un importante regolatore della via di Hedgehog e un promettente bersaglio terapeutico per la cura dei tumori. Questa nuova scoperta potrebbe avere grandissime potenzialità e offrire nuovi importanti scenari terapeutici.
La Molecola SM15 e il Blocco dei Meccanismi di Riciclo delle Proteine
Una ricerca dell’Istituto di biologia e patologia molecolari del Cnr ha scoperto una molecola che va a colpire proprio questa dipendenza energetica, bloccando i meccanismi di riciclo delle proteine e di riproduzione delle cellule tumorali. «SM15 va a bloccare uno dei processi fondamentali dell’interfase, l’autofagia.
«Abbiamo visto che SM15 agisce sulla proteina SNAP29, la quale fa da ponte tra il materiale da degradare e i lisosomi, gli organelli che smantellano le proteine. L’attività della SM15 impedisce la degradazione ed il riciclo di materiali cellulari deteriorati, ormai tossici per la cellula. Questa duplice azione della molecola SM15 potrà avere grande rilevanza nell’ambito della ricerca preclinica: infatti, nei tipi di tumore che necessitano di una funzionale autofagia per sopravvivere - quali il glioblastoma e gli adenocarcinomi duttali pancreatici - questa molecola potrà essere un efficace inibitore del processo.
TRAP1 e il Metabolismo delle Cellule Cancerose
Nelle cellule cancerose, TRAP1 si lega ad una proteina cruciale per la respirazione ed il metabolismo, la succinato deidrogenasi, e la fa rallentare. Abbiamo quindi progettato piccole molecole in grado proprio di legarsi alla parte di TRAP1 più importante per il funzionamento, inibendone l’attività.
Morgana e la Formazione di Metastasi
Ricercatori dell’Università di Torino hanno scoperto che la proteina Morgana è coinvolta nella capacità dei tumori di formare metastasi e che un anticorpo specifico contro Morgana ha ridotto sia il rischio di metastasi sia la crescita stessa dei tumori in esperimenti di laboratorio. “Ora abbiamo scoperto che anche Morgana, che studiamo da anni come regolatore di HSP90, viene rilasciata all’esterno dalle cellule tumorali” racconta la ricercatrice. “Nell'ambiente extracellulare Morgana interagisce con HSP90 ed è questa interazione a favorire la mobilità e la metastatizzazione delle cellule tumorali.”
“Abbiamo sperimentato questo anticorpo sia su cellule tumorali sia in topi con tumore della mammella e del colon-retto, osservando che non solo riduce la metastatizzazione, come atteso, ma addirittura inibisce la crescita del tumore, cosa che non ci aspettavamo.” Grazie ad altri esperimenti, i ricercatori hanno chiarito che questo effetto è dovuto alla capacità dell’anticorpo di richiamare nel microambiente tumorale particolari cellule del sistema immunitario (macrofagi) che a loro volta attirano linfociti in grado di uccidere le cellule tumorali.
“Tutto questo indica che questo anticorpo potrebbe essere utilizzato in combinazione con altri farmaci per ottimizzare l'immunoterapia in casi in cui non è particolarmente efficace.” Secondo Brancaccio, queste osservazioni potrebbero rivelarsi valide anche per altri tipi di tumori, oltre a quelli studiati della mammella e del colon-retto.
p62 e l'Instabilità Cromosomica nei Tumori
Un gruppo di ricercatori sostenuti da AIRC ha individuato una proteina che inibisce la riparazione del rivestimento dei micronuclei e promuove la crescita dei tumori caratterizzati da instabilità cromosomica, come quelli all’ovaio, al seno e dell’apparato gastrointestinale. Tale fenomeno si osserva principalmente durante la divisione cellulare, il processo con cui una cellula si divide in due cellule figlie. Da queste anomalie deriva anche la tendenza delle cellule neoplastiche a dare origine ai cosiddetti micronuclei, strutture anomale che contengono parte del materiale genetico e si trovano al di fuori del nucleo principale della cellula.
“Ora abbiamo capito che la ragione per cui il rivestimento del micronucleo non viene riparato e collassa sta nelle funzioni e nella concentrazione della proteina p62.” Gli esperimenti sono così continuati con diversi tipi di cellule tumorali in coltura, per comprendere meglio il ruolo di p62 e il suo funzionamento. “Abbiamo anche osservato che i tumori con un’alta instabilità cromosomica ed elevati livelli di p62 tendono ad avere una peggiore prognosi” commenta il ricercatore.
Date queste caratteristiche, p62 potrebbe essere utilizzata in futuro come marcatore prognostico, cioè per aiutare i medici a prevedere e gestire al meglio il percorso clinico di pazienti con tumori caratterizzati da alta instabilità dei cromosomi. Tra questi vi sono i tumori del sistema gastrointestinale, dell’ovaio e della mammella.
Al momento, il gruppo di ricerca è concentrato sull’avviare un nuovo progetto con cui valutare il potere prognostico della proteina p62. “Mi piacerebbe riuscire a raccogliere diversi campioni tumorali, stratificati per alti e bassi livelli di p62, e confrontarli con la storia clinica dei pazienti. Così sarebbe possibile studiare meglio i casi che presentano un’elevata espressione di p62 e come questa proteina sia collegata a una prognosi sfavorevole” conclude Santaguida.