La leucodistrofia metacromatica (MLD) è una rara malattia neurometabolica a ereditarietà autosomica recessiva. Fa parte della famiglia delle leucodistrofie (malattie della sostanza bianca cerebrale) e di quella delle malattie da accumulo lisosomiale ed è causata da varianti patogene bialleliche nel gene dell’arilsulfatasi A (ARSA).
Funzione dell'ARSA e Accumulo di Solfatidi
L’ARSA è essenziale per il metabolismo dei solfatidi, componente importante delle membrane cellulari, in particolare delle cellule che formano la mielina (gli oligodendrociti e le cellule di Schwann) nel sistema nervoso centrale (SNC) e nel sistema nervoso periferico (SNP), rispettivamente.
Quando l’attività dell’ARSA è bassa o assente, i solfatidi non degradati si accumulano principalmente nel SNC, nel SNP e in altri organi e tessuti, innescando un processo di progressiva demielinizzazione e causando molteplici sintomi neurologici sia a livello di SNC che di SNP. Le cellule colpite nel SNC e nel SNP includono microglia, oligodendrociti, neuroni, cellule di Schwann, macrofagi e monociti.
L’accumulo di solfatidi si verifica anche in altri tessuti e organi come la cistifellea e i reni, causando manifestazioni non neurologiche quali la poliposi della cistifellea e l’acidosi renale.
Diagnosi della MLD
I pazienti con MLD appaiono sani alla nascita e la diagnosi precoce è di fondamentale importanza per consentire un trattamento efficace. Le procedure diagnostiche includono valutazioni cliniche, misurazioni dell’attività ARSA e dei livelli di solfatidi nelle urine o nel siero, studi di risonanza magnetica (RM), studi di conduzione nervosa e analisi genetica molecolare del gene ARSA.
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In attesa che un test di screening neonatale (NBS) possa rendersi disponibile per garantire che tutti i neonati siano diagnosticati prima dell’esordio clinico della malattia, occorre comunque che i pediatri, che per primi possono intercettare un disturbo dello sviluppo neuromotorio, imparino a conoscere e riconoscere la MLD. I casi sospetti devono essere riferiti tempestivamente a un centro di riferimento esperto in malattie neurometaboliche.
Epidemiologia della MLD
La MLD è una malattia panetnica. La scarsità di dati epidemiologici pubblicati rende difficile stimare con precisione la prevalenza globale e l’incidenza della MLD. Alcune stime riportano un’incidenza di MLD di 1 su 100.000 nascite negli Stati Uniti. Uno studio delle varianti geniche nei database di genomica indica un’incidenza stimata di MLD simile alle stime precedenti basate su studi di popolazione. L’incidenza varia a seconda dei gruppi razziali.
In Svezia e nello stato di Washington (US) l’incidenza della forma tardo infantile di MLD è stata stimata in 1 su 40.000. Una revisione sistematica della letteratura europea disponibile ha rivelato circa 1,1 casi (tutti i sottotipi di MLD) per 100.000 nati vivi nell’Unione Europea.
Genetica della MLD
La MLD è una malattia a eredità autosomica recessiva. Sono state descritte alcune centinaia di varianti patogenetiche (mutazioni) del gene ARSA. Esistono diversi tipi di varianti ARSA, tra cui varianti del sito di giunzione, delezioni, inserzioni e varianti a singolo nucleotide.
Le varianti patogene dell’ARSA possono essere suddivise funzionalmente in due grandi gruppi che differiscono per il livello di gravità della malattia che fanno prevedere: alleli nulli (0) associati a poca o nessuna attività enzimatica e alleli R che codificano per ARSA con una certa attività enzimatica residua.
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L’allele 0 più comune osservato negli individui con MLD a esordio tardo infantile in Europa è c.465+1G>A*, che è una variante del sito di giunzione al confine tra l’esone 2 e l’introne 2 di ARSA. I più comuni alleli R (c.1283C>T e c.542T>G) sono varianti a singolo nucleotide frequentemente presenti in forme giovanili o adulte di MLD.
Una correlazione genotipo-fenotipo è più evidente per gli individui con genotipi 0/0, situazione che quasi sempre si traduce in MLD a esordio tardo infantile, mentre è molto più complesso predire il fenotipo per i pazienti con 0/R o R/R.
La distribuzione dei tipi di varianti è la seguente: missenso (66,5%), non senso (7,5%), sito di giunzione (6,5%). Le varianti non senso sono varianti a singolo nucleotide che creano un codone di arresto aberrante che termina prematuramente la proteina.
Alleli che causano una pseudodeficienza (Pd) di ARSA sono presenti in circa lo 0,2-0,5% della popolazione caucasica e possono essere innocui per i portatori ma complicare la diagnosi di MLD e la successiva consulenza genetica. L’enzima ARSA nelle pseudodeficienze ha un’attività inferiore al normale. L’allele Pd più comune nelle popolazioni europee e americane è il c.[1055A>G;*96A>G].
Il deficit di saposina B (SapB) è una rara forma di MLD, causata da una variante del gene per la prosaposina (PSAP). Il gene ARSA e l’attività dell’ARSA sono normali nel deficit di SapB, ma l’escrezione di solfatide è ancora elevata. Poiché i solfatidi possono essere degradati dall’ARSA solo in presenza di SapB, il suo deficit causa una forma di MLD.
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Patofisiologia: Accumulo di Solfatidi e Demielinizzazione
Il solfatide (3-O-solfato galattocerebroside) è un glicosfingolipide con molteplici funzioni che influenzano il sistema nervoso, il sistema immunitario, la secrezione di insulina, l’emostasi/trombosi e le infezioni batteriche e virali. Sono sfingolipidi di membrana necessari per la differenziazione, la funzione e la sopravvivenza delle cellule che formano la mielina e per l’organizzazione e il mantenimento delle guaine mieliniche.
La mielina è la guaina isolante che circonda gli assoni e ha la funzione di facilitare l’efficace conduzione dei segnali elettrici tra le cellule nervose. L’ARSA lisosomiale catalizza la desolfatazione del solfatide. È sintetizzato nel reticolo endoplasmatico rugoso, dove è presente come dimero. Successivamente l’enzima entra nei lisosomi utilizzando il recettore del mannosio-6-fosfato. Una volta esposto al pH acido dei lisosomi, l’ARSA si aggrega per formare un ottamero composto da un tetramero di dimeri.
Quando a causa di varianti nel gene ARSA l’enzima funzionale necessario per la degradazione dei solfatidi risulta carente, si verifica un accumulo di solfatidi non degradati nel SNC e nel SNP e negli altri organi in precedenza menzionati. Quando i solfatidi non degradati si accumulano, il sistema lisosomiale-endosomiale diventa disfunzionale.
Ne consegue che i solfatidi non vengono riciclati correttamente, le strutture mieliniche sono compromesse, la trasmissione degli impulsi nervosi è compromessa e la guaina mielinica è degradata. La demielinizzazione progressiva è la caratteristica principale della MLD, ma anche altri meccanismi probabilmente contribuiscono alla patologia.
Danni precoci e gravi alla microglia possono contribuire alla patogenesi della MLD: i cambiamenti nel fenotipo immunitario della microglia e la morte fagocitaria della microglia nelle aree prelesionali possono precedere la distruzione maggiore degli oligodendrociti e della mielina. Gli oligodendrociti svolgono un ruolo importante nella regolazione delle risposte immunitarie nel SNC e si ritiene che abbiano un complesso cross-talk con la microglia.
Classificazione Clinica della MLD
Da un punto di vista clinico la MLD può essere classificata in diversi sottotipi, caratterizzati da epoche di esordio dei sintomi e gravità e velocità di progressione diverse. Mentre la MLD, come molte altre malattie da accumulo lisosomiale, è descritta spesso come uno spettro continuo di fenotipi di diversa gravità, recenti evidenze indicano che si possono in realtà identificare sottotipi della malattia che differiscono relativamente all’età e ai sintomi di esordio, alla velocità della progressione e alle manifestazioni cliniche.
La classificazione corrente individua le forme tardo infantile (LI), giovanile precoce (EJ), giovanile tardiva (LJ) e adulta (A) in base all’età di insorgenza dei sintomi (Tab. I). La MLD a esordio precoce comprende i sottotipi LI ed EJ, mentre la MLD a esordio tardivo comprende i sottotipi LJ e A.
MLD Tardo Infantile (LI)
I pazienti affetti dal sottotipo LI di solito sono portatori di 2 alleli ARSA nulli (genotipo 0/0) e manifestano i primi sintomi prima dei 30 mesi di età. Alcuni pazienti con il sottotipo LI mostrano un ritardo relativo o una stagnazione nell’acquisizione delle fisiologiche tappe dello sviluppo neuromotorio, specialmente all’età della deambulazione indipendente.
Una volta che i sintomi compaiono, spesso come un’anomalia nell’andatura, c’è invariabilmente una rapida regressione psicomotoria e perdita di abilità motorie, linguistiche e cognitive precedentemente acquisite. La neuropatia periferica grave è una caratteristica precoce soprattutto della MLD LI. Anche lo strabismo acuto e altri disturbi del movimento oculare, probabilmente correlati al coinvolgimento dei nervi cranici, sono stati recentemente riconosciuti come una manifestazione precoce di MLD LI.
Man mano che la malattia progredisce, i pazienti con il sottotipo LI sviluppano spasticità, convulsioni e problemi di deglutizione. Quasi tutti i pazienti non trattati con il sottotipo LI sperimentano un grave deterioramento motorio e cognitivo tra i 2-4 anni di età. La forma LI della MLD è quella a più rapida evoluzione.
Come detto in precedenza, la MLD LI esordisce prima dei 30 mesi di età, con la maggior parte dei pazienti che manifestano sintomi tra i 12 e i 24 mesi. I segni tipici di presentazione includono disturbi dell’andatura, goffaggine, cadute frequenti, camminata sulle punte e regressione dello sviluppo.
I pazienti possono imparare a camminare; tuttavia, iniziano a svilupparsi debolezza alle gambe, diminuzione del tono muscolare e riflessi tendinei profondi depressi. Molti pazienti con MLD LI (circa il 40-70%) non imparano mai a camminare in modo indipendente. Circa il 60% dei pazienti con MLD LI presenta sintomi motori o disturbi dell’andatura e il 40% presenta convulsioni.
Con il progredire della malattia, il linguaggio, la vista, l’udito e lo sviluppo cognitivo regrediscono mentre si sviluppa la spasticità, con conseguenti difficoltà respiratorie e alimentari. Alla fine compaiono anche convulsioni.
Terapie per la MLD
Alla fine del 2020 l’EMA ha approvato una terapia genica ex vivo per la MLD. Il prodotto medicinale approvato da EMA consiste in una popolazione arricchita di cellule staminali e progenitrici ematopoietiche (HSPC) trasdotte ex vivo con un vettore lentivirale che codifica per il gene umano dell’ARSA.
Alla luce di questa nuova opportunità terapeutica e di altri innovativi approcci ancora in fase di sperimentazione ma potenzialmente efficaci, oggi è assolutamente necessario che i medici, e in particolare i pediatri, conoscano l’MLD.
Tabella: Sottotipi di MLD in Base all'Età di Insorgenza
| Sottotipo MLD | Età di Esordio |
|---|---|
| Tardo Infantile (LI) | Prima dei 30 mesi |
| Giovanile Precoce (EJ) | (Dato non presente nel testo) |
| Giovanile Tardiva (LJ) | (Dato non presente nel testo) |
| Adulto (A) | (Dato non presente nel testo) |