La proteina MCL-1 (Myeloid Cell Leukemia-1) è una proteina appartenente alla famiglia delle proteine Bcl-2, nota per il suo ruolo cruciale nella regolazione dell'apoptosi, ovvero la morte cellulare programmata.
Il Ruolo della Proteina MCL-1 nella Ricrescita dei Capelli
Uno studio condotto da ricercatori della Duke-NUS Medical School di Singapore e del Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research in Australia ha rivelato un fattore finora sconosciuto nella ricrescita dei capelli e nella protezione dei follicoli piliferi: la proteina MCL-1.
Precedenti studi avevano già identificato questa proteina, ma finora era nota soltanto per il suo ruolo nel proteggere alcuni tessuti dall'apoptosi, quel processo con cui cellule danneggiate o inutili vengono eliminate.
Invece, in una sperimentazione su topi, i ricercatori hanno osservato che questa proteina sembrerebbe svolgere un ruolo fondamentale nella frase di crescita dei follicoli piliferi, ma non dovrebbe influenzare né quella di riposo né la formazione iniziale dei follicoli.
I follicoli piliferi alternano infatti ciclicamente tre fasi: crescita (anagen), involuzione (catagen) e riposo (telogen). Ogni volta che un ciclo termina, le cellule staminali del follicolo pilifero (note anche come Hair Follicle Stem Cells o HFSC) ne attivano un altro, permettendo quindi la crescita di nuovi capelli.
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I ricercatori volevano capire se la proteina MCL-1, dato il suo ruolo in questo meccanismo di morte controllata delle cellule, potesse o meno avere un ruolo anche nella ricrescita dei follicoli.
Per farlo hanno eliminato il gene che codifica questa proteina e rasato alcune aree della pelle dei topi. Osservando cosa succedeva nei topi testati, i ricercatori hanno notato che l'eliminazione di quel gene - e quindi la soppressione della proteina MCL-1 - non ha modificato la formazione iniziale dei follicoli, ma ha determinato una graduale perdita di capelli a causa della morte progressiva delle cellule staminali HFSC.
Anche se si tratta ancora di uno studio iniziale, che ha bisogno di ulteriori verifiche e confermi, "questo studio - si legge nello studio - migliora la nostra comprensione dei meccanismi molecolari alla base della rigenerazione del follicolo pilifero e offre nuove intuizioni su come sono orchestrate la sopravvivenza delle cellule staminali e la rigenerazione dei tessuti", scrivono i ricercatori, e queste informazioni possono essere utilizzate anche per ulteriori studi sui meccanismi di espansione del cancro.
Il Ruolo della Proteina MCL-1 nella Resistenza Tumorale
Una proteina nota con la sigla Mcl-1 svolge un ruolo critico nella resistenza che dimostrano le cellule di melanoma a una forma di apoptosi - la morte cellulare programmata - denominata anoikis: è questo il risultato riportato in un articolo sull'ultimo numero della rivista “Molecular Cancer Research”.
Secondo gli autori dello studio Andrew Aplin - docente di biologia oncologica presso il Jefferson Medical College della Thomas Jefferson University di Philadelphia, e colleghi dell'Albany Medical College di New York - la resistenza all'anoikis permette alle cellule cancerose di dare origine alla metastasi e di sopravvivere in siti distanti dal tumore primario.
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La Mcl-1 fa parte della famiglia delle proteine Bcl-2, il cui funzionamento viene regolato dalle proteine B-RAF, che risultano mutate in circa il 60 per cento di tutti i melanomi umani, tra le più pericolose forme tumorali della pelle.
La famigia delle Bcl-2 include diverse proteine che favoriscono la sopravvivenza delle cellule ai meccanismi di apoptosi; tre di esse in particolare, sono state utilizzate come punto di partenza nelle analisi di Aplin e colleghi la Mcl-1, la Bcl-2 e la Bcl-XL.
"Se private della Mcl-1, le cellule tumorali ridiventano suscettibili ai meccanismi di apoptosi, e con effetti molto più evidenti rispetto alla Bcl-2 e alla Bcl-XL, il che è abbastanza sorprendente”, ha commentato Aplin.
“I nostri risultati mostrano che assumere la Mcl-1 come bersaglio terapeutico potrebbe essere una strategia di trattamento efficace per combattere questa forma tumorale.”
Una molecola in grado di inibire l'azione della Mcl-1, denominata obatoclax, è attualmente in fase di sperimentazione I e II.
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MCL-1 e Cancro: Nuove Prospettive Terapeutiche
Alcuni ricercatori australiani hanno scoperto che disabilitare questa proteina potrebbe essere la chiave per trattare o addirittura sopprimere diversi tipi di cancro. Tra questi, linfomi, leucemie e cancro al polmone.
Disattivare la proteina MCL-1 può arrestare la crescita di alcuni tumori o anche bloccarli. Ad affermarlo in uno studio è l’Istituto Walter ed Eliza Hall di Melbourne, che apre nuove prospettive rispetto al trattamento di alcuni linfomi, del cancro al polmone e delle leucemie.
Oltre il 70 per cento dei tumori nell’uomo, incluse molte leucemie e linfomi, crescono e si estendono a causa di una proteina, chiamata MYC, che scatena questo processo.
“Per molti anni siamo stati a conoscenza del fatto che le proteine della famiglia BCL-2 favoriscono la sopravvivenza delle cellule e cooperano con la proteina MYC nell’accelerare lo sviluppo del tumore”, ha affermato la Dottoressa Kelly.
“Fino ad ora non si sapeva quale specifica famiglia di proteine BCL-2 era la più importante per la sopravvivenza e la crescita di tumori causati dalla MYC. Abbiamo scoperto che le cellule di linfoma con alti livelli di MYC possono essere distrutte disattivando una proteina chiamata MCL-1.
In modo entusiasmante, le cellule di linfoma sono molto più sensibili, rispetto alle cellule sane, alla riduzione della funzione di MCL-1. Questo suggerisce che in futuro medicine che bloccano la MCL-1 potrebbero essere efficaci nel trattare tumori ad alti livelli di MYC con effetti collaterali sulle cellule sane nel corpo tollerabili”.
Anche il Professor Strasser ha parlato di un risultato entusiasmante dato che c’è la speranza che inibitori della MCL-1 possano presto essere disponibili per uso clinico.
Questa proteina “si trova ad alti livelli in un certo numero di tumori del sangue e anche in molti tumori solidi, così c’è stata una forte spinta allo sviluppo di potenziali composti anti-cancro che mirano all’MCL-1”, ha affermato Strasser.
“Agenti anti-cancro che colpiscono la proteina BCL-2, che è strettamente correlata con la MCL-1 si stanno già mostrando promettenti nei trial clinici, inclusi alcuni condotti a Melbourne. Siamo fiduciosi che gli inibitori della MCL-1 siano presto disponibili per test clinici.
Quercetina e MCL-1: Un Approccio Innovativo nella Leucemia
La quercetina, un antiossidante naturale - abbondante in alimenti quali cipolle, mele, capperi, lamponi, tè verde - potrebbe essere di supporto alla terapia farmacologica contro la leucemia dell'anziano o leucemia linfocitica cronica, la forma leucemica più frequente in soggetti adulti.
"Sinora avevamo dimostrato che la quercetina è in grado di 'sensibilizzare' sia linee cellulari che cellule isolate direttamente da pazienti affetti da leucemia linfocitica cronica trattati con farmaci chemioterapici", spiega Gian Luigi Russo, ricercatore presso l'Isa-Cnr e responsabile della ricerca.
La chiave di volta dello studio sta nelle interazioni tra la quercetina e la proteina nota come Mcl-1, un agente che blocca l'apoptosi, ovvero il 'suicidio' della cellula leucemica, che in una percentuale significativa di pazienti affetti da tale patologia genera resistenza ai protocolli standard di chemioterapia: "La quercetina agisce su Mcl-1 diminuendone i livelli sia in linee cellulari sia in cellule derivate da pazienti leucemici, rendendole così vulnerabili al trattamento farmacologico", chiarisce Carmela Spagnuolo, primo autore della pubblicazione.
"In altre parole è come se in alcune cellule leucemiche la proteina Mcl-1 si comportasse come una 'corazza' contro i farmaci antitumorali. La leucemia linfocitica cronica colpisce circa 1-6 persone su 100.000 e rappresenta nell'adulto il 22-30% dei casi.
"Attenzione", conclude Russo, "stiamo comunque parlando di dosi di quercetina basse ma farmacologiche, lontane dai 25-50 milligrammi assunti quotidianamente con la dieta: non esiste alcuna possibile terapia 'fai-da-te', pertanto.
Inibitori di MCL-1: Meccanismi e Strutture
I comuni inibitori di Mcl-1 includono, ma non solo, l'acido gambogico CAS 2752-65-0 e il TW-37 CAS 877877-35-5.Gli inibitori di Mcl-1 appartengono a una classe di piccole molecole che hanno come bersaglio specifico e interagiscono con la proteina della leucemia a cellule mieloidi-1 (Mcl-1), un membro della famiglia di proteine Bcl-2.
Questi inibitori svolgono un ruolo cruciale nella regolazione della via apoptotica intrinseca, che controlla l'omeostasi cellulare regolando la morte cellulare programmata. Mcl-1 è nota per essere una proteina anti-apoptotica fondamentale che impedisce l'attivazione dell'apoptosi legandosi a proteine pro-apoptotiche come Bak e Bim, sequestrandole e inibendo la loro funzione apoptotica.
Di conseguenza, gli inibitori di Mcl-1 mirano a interrompere queste interazioni e a ripristinare l'equilibrio tra fattori pro- e anti-apoptotici.
Strutturalmente, gli inibitori di Mcl-1 comprendono una gamma diversificata di entità chimiche, spesso con motivi di legame distintivi che interagiscono con regioni specifiche della proteina Mcl-1.
Questi inibitori utilizzano le loro proprietà chimiche per spostare competitivamente le proteine pro-apoptotiche dal solco idrofobico di Mcl-1, facilitando di conseguenza l'avvio dell'apoptosi.
La progettazione di inibitori di Mcl-1 comporta una considerazione meticolosa della tasca di legame della proteina, delle interazioni molecolari e delle caratteristiche chimiche complessive che dettano la loro affinità e specificità di legame.
In sintesi, gli inibitori di Mcl-1 formano una notevole classe di composti dedicati alla modulazione del processo apoptotico attraverso il bersaglio della proteina Mcl-1. Il loro intricato design strutturale consente loro di legarsi selettivamente a Mcl-1, interrompendo le sue interazioni con le proteine pro-apoptotiche e ripristinando l'equilibrio tra sopravvivenza e morte cellulare programmata.
La particolarità degli inibitori di Mcl-1 risiede nella loro capacità di interagire con regioni specifiche della proteina, riflettendo l'intricata relazione tra chimica strutturale e funzione biologica.
Esempio di Inibitore di MCL-1: Acido Gambogico
L'acido gambogico (CAS 2752-65-0) è un composto noto per il suo ruolo di inibitore di Mcl-1, una proteina legata alla sopravvivenza cellulare.
| Nome del prodotto | CAS # | Codice del prodotto | Quantità | Prezzo | CITAZIONI |
|---|---|---|---|---|---|
| Gambogic Acid | 2752-65-0 | sc-200137 | 5 mg | $85.00 | 5(1) |
| Gambogic Acid | 2752-65-0 | sc-200137 | 25 mg | $243.00 | |
| Gambogic Acid | 2752-65-0 | sc-200137 | 100 mg | $419.00 | |
| Gambogic Acid | 2752-65-0 | sc-200137 | 500 mg | $720.00 | |
| Gambogic Acid | 2752-65-0 | sc-200137 | 1 g | $1230.00 |
Il Parere dell'Esperto
‘Disattivare’ l’azione di una particolare proteina, la MCL-1, per impedire il processo di crescita di linfomi e di alcuni alcune altre forme di malattia, quali leucemie e tumori al polmone: pare essere questa una futura possibile via di cura per questa gamma di neoplasie.
E’ stata vagliata per trenta giorni la funzionalità di due proteine, la MCY e la BCL2, responsabili dello sviluppo di oltre 70% di forme tumorali fra le più diffuse, tra cui anche leucemie e linfomi. Ed è proprio su questi ultimi che si è focalizzata l’attenzione.
«Fino ad oggi - spiegano Gemma Kelly, Marco Herold e Andreas Strasser, autori della ricerca - non era noto quale specifica proteina appartenente alla famiglia delle BCL2, fosse la più coinvolta nella crescita dei tumori insorti per l’influsso della proteina MCY».
Alcuni agenti anti-cancro, mirati alla proteina MLC-1 sono già in sperimentazione, con risultati promettenti, in alcuni trial clinici oltre oceano (Stati Uniti).
«La MCL-1 appartiene alla famiglia delle proteine BCL-2 - commenta il professor Giorgio Lambertenghi Deliliers, già Direttore del Dipartimento di Ematologia della Fondazione IRCCS Ospedale Maggiore di Milano - che nelle persone sane e malate regolano la durata di vita delle cellule (la cosiddetta apoptosi).
La MCL-1 (che inibisce l’apoptosi e quindi aumenta la sopravvivenza delle cellule) è aumentata in molti tumori, soprattutto negli stadi più avanzati.
Sì è accertato che bloccando la sua azione con piccole molecole sintetizzate in laboratorio (peptidi) viene favorita la morte cellulare e quindi potenziata l’azione antitumorale della chemioterapia.
Tra questi peptidi, alcuni hanno un’azione specifica ed elettiva sul MCL-1 delle cellule dei linfomi o nella leucemia mieloide cronica. Tuttavia i risultati devono ritenersi ancora preliminari e attendono una conferma che può solo venire da una sperimentazione clinica più allargata “al letto del malato”».