Una proteina morfogenetica ossea (BMP) è una proteina della famiglia del fattore di crescita trasformante (TGF) che può stimolare la produzione di osso e cartilagine. Le BMP svolgono un ruolo chiave nella formazione delle vertebre embrionali e sembrano anche svolgere un ruolo chiave nel segnalare la disposizione di altri tessuti nel corpo. Il malfunzionamento di quel sistema può causare uno stato di malattia.
La Scoperta della Proteina Morfogenetica Ossea
La scoperta della proteina morfogenetica ossea è generalmente attribuita al Dr. Marshall Urist nella prima parte degli anni ‘1960. Scoprì che i segmenti di osso demineralizzato e polverizzato provocavano la formazione di nuovo osso quando impiantati in sacchetti di coniglio. Il dottor Urist è colui che ha proposto il termine proteina morfogenetica ossea.
Tipi di Proteine Morfogenetiche Ossee
Attualmente sono riconosciuti 20 tipi di proteine morfogenetiche ossee. In origine, ce n’erano solo sette e sei di questi, BMP2-BMP7, erano considerati parte della superfamiglia del fattore di crescita trasformante beta. BMP1 è ciò che è noto come metalloproteasi, che è un enzima il cui processo catalitico coinvolge il metallo. Ogni BMP si trova su un cromosoma specifico.
Funzionamento delle BMP
Le proteine morfogenetiche ossee funzionano interagendo con i recettori cellulari noti come recettori delle proteine morfogenetiche ossee (BMPR). I BMPR segnalano quindi ad altre proteine chiamate SMAD di indurre la crescita. Questo processo contribuisce allo sviluppo del sistema nervoso centrale (SNC), del cuore e della cartilagine. Contribuisce anche allo sviluppo osseo postnatale.
Ruolo nello Sviluppo Embrionale
Queste proteine svolgono tutte un ruolo nella formazione precoce dell’embrione. Se i processi e i segnali che creano vengono interrotti, può influenzare lo sviluppo del sistema scheletrico e il modello generale del corpo. La ricerca ha scoperto che il 70% dell’ipertensione arteriosa polmonare ereditaria è causata dalla mutazione in BMPR2. Mutazioni sui cromosomi, e sulla relativa proteina morfogenetica ossea, possono anche causare anomalie e disturbi dello scheletro. Le malattie cancerose spesso comportano anche un malfunzionamento del sistema di segnalazione BMP.
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Applicazioni Terapeutiche delle BMP
I membri della proteina morfogenetica ossea si sono rivelati utili nella terapia della colonna vertebrale. Negli Stati Uniti, BMP-2 e BMP-7 hanno ricevuto l’approvazione della Food and Drug Administration (FDA) per l’uso sugli esseri umani perché si è scoperto che aiutano con problemi in cui le strutture ossee soffrono di mancata unione e unione ritardata, due aspetti coinvolti nella il processo di guarigione delle ossa. Possono essere combinati con un impianto osseo da rilasciare gradualmente, in un periodo di settimane, per sostenere la guarigione. Sebbene costosi, i trattamenti BMP possono costare meno nel tempo, tenendo conto del numero di interventi correttivi che possono essere richiesti per le lesioni ossee.
BMP-2 e Innesti Ossei
BMP-2, o Bone Morphogenetic Protein 2, è una proteina che è già presente nel corpo umano e che promuove la crescita di nuovo osso. BMP-2 è stata studiata per decenni per la sua notevole capacità di guarire l’osso, eliminando quasi completamente la necessità di utilizzare innesti ossei da altre parti del corpo.
Recentemente la FDA (Food and Drug Administration Statunitense) ha approvato l'uso della Bone Morphogenetic Protein 2 (BMP-2) nelle procedure di innesto osseo. La BMP-2 è una proteina geneticamente sintetizzata in laboratorio che ha la capacità di far crescere osso dalle stesse cellule del paziente in caso di necessita’ di aumento della quantita’ ossea. La BMP-2 si trova naturalmente nel corpo umano in piccole quantità. Tuttavia, al fine di fornirne quantità clinicamente utili, la BMP-2 è prodotta in speciali laboratori.
Durante le procedure di innesto osseo la BMP-2 è usata per stimolare naturalmente la produzione di nuovo osso. La BMP-2 può essere utilizzata per prevenire la perdita ossea nelle mascelle dopo estrazione, per rigenerare l'osso per impianti dentali o per elevazione del seno mascellare e ricostruzione crestale.
La Ricerca Giapponese sulla Rigenerazione Dentale
Dopo uno slittamento di alcuni mesi rispetto alla tabella di marcia preventivata, è iniziato il primo trial clinico (test sull'uomo) dedicato a un pionieristico e rivoluzionario farmaco che promette di far ricrescere i denti a chi li ha perduti o non li ha mai avuti. A metterlo a punto scienziati giapponesi, che ne hanno già ampiamente evidenziato l'efficacia nei test preclinici su modelli animali, in particolar modo topi e furetti, come dimostrano due studi pubblicati nel 2021 e 2023 su Regenerative Therapy e Science. Chiaramente ciò che funziona negli animali non umani non è assolutamente detto che funzioni sulla nostra specie, Homo sapiens.
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Come Funziona la Terapia che Fa Ricrescere i Denti
Il trattamento si basa su un anticorpo monoclonale, ovvero un anticorpo semi-sintetico ingegnerizzato in laboratorio a partire da uno naturale. Nel caso specifico, si tratta di un inibitore del gene Uterine sensitization-associated gene-1 (USAG-1) associato a una proteina chiamata proteina morfogenetica ossea (BMP). Tale gene, infatti, è in grado di bloccare la crescita soprannumeraria di denti quando la dentatura è completa. In pratica, tiene a bada una crescita eccessiva.
Quando vi è carenza di questo gene, tuttavia, possono emergere condizioni genetiche come l'iperodontia, ovvero la crescita di un numero superiore di denti rispetto a quello normale, a causa dell'attivazione di gemme dentarie "nascoste". Ci sono animali come gli squali che fanno ricrescere continuamente i loro denti; altre, come la nostra e i cani, ad esempio, hanno solo due generazioni di denti (quelli da latte e quelli permanenti).
Takahashi e colleghi sostengono che anche nell'uomo possa esservi una terza serie di gemme dentarie, pronta a “sbocciare” con una terapia appropriata, quella che darebbe vita a nuovi denti. L'anticorpo monoclonale inibitore del gene USAG-1 permetterebbe di attivare la potenziale terza generazione di denti nell'uomo e farli così ricrescere in modo naturale, non solo in chi non li ha mai avuti per condizioni congenite, ma anche in chi li ha persi per traumi, carie e altre malattie dentarie.
Inizialmente rivolto il trattamento - qualora dovesse andare in porto - sarà rivolto ai pazienti affetti da anodontia, un malattia congenita (presente sin dalla nascita) che determina l'assenza completa di tutti o alcuni denti. Stimolando la proteina morfogenetica ossea, di fatto, la terapia dovrebbe attivare queste gemme dentarie nascoste in chi soffre di questa condizione. Al momento, comunque, il primo trial clinico sta coinvolgendo solo pazienti adulti privi di un solo dente. Gli scienziati devono infatti innanzitutto testare la sicurezza dell'anticorpo monoclonale, quindi ancora non siamo ai dosaggi per valutare l'efficacia. Ciò non significa che nelle persone trattate non possano spuntare questi nuovi denti.
Ancora non sappiamo se la pionieristica terapia del team giapponese possa dare i frutti sperati, ma diversi colleghi sono fiduciosi sul fatto che ciò possa accadere. “Direi che il gruppo Takahashi sta aprendo la strada”, ha dichiarato all'Agence France Press (AFP) il professor Angray Kang della Queen Mary University di Londra. L'odontoiatra e immunotecnologo ha sottolineato che il lavoro è "entusiasmante e da perseguire" anche per via della proteina coinvolta nella sperimentazione, che ha delle similitudini con una coinvolta in un trattamento contro l'osteoporosi.
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Ma potrebbe volerci diverso tempo per arrivare a una terapia realmente efficace, sebbene il professor Takahashi punti a renderla disponibile entro il 2030. Uno dei problemi principali di questo trattamento è il punto in cui i nuovi denti potrebbero crescer all'interno della bocca e la loro forma; nulla che non potrebbe essere “sistemato” con le iniezioni al punto giusto e con eventuali interventi chirurgici, spiegano gli autori dello studio. Ritengono infatti che denti naturali ex novo sarebbero molto migliori e meno costosi degli interventi protesici comunemente impiegati per sostituirli.
MGP e Calcificazione Vascolare
Gli eventi cardiovascolari rappresentano il 50% di tutte le cause di morte nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale. Questo aumento del rischio cardiovascolare è in parte causato da un processo noto come calcificazione vascolare (VC). VC è caratterizzata da un aumento dei depositi di sale di calcio nelle arterie che portano a rigidità di parete ed è un processo complesso che è simile alla formazione ossea e coinvolge il differenziamento delle cellule muscolari lisce della tonaca media vascolare (VSMC) in cellule simil-osteoblasti. La differenziazione di VSMC risulta da uno squilibrio tra fattori pro-osteogenici e quelli inibitori dell’osteogenesi.
La proteina Gla di Matrice (MGP) contenente acido γ-carbossiglutammico (Gla) è una proteina secreta dai condrociti e dalle VSMC ed è un inibitore chiave della VC. Topi knock-out per MGP sviluppano calcificazioni estese nelle arterie e nelle cartilagini e muoiono entro sei-otto settimane dopo la nascita a causa della rottura dei vasi sanguigni. Negli esseri umani, mutazioni nel gene che codifica MGP determina la sindrome di Keutel, una malattia rara caratterizzata da calcificazioni anomali dei tessuti molli.
Sono stati ipotizzati diversi meccanismi attraverso i quali MGP inibisce il processo di calcificazione. In primo luogo, è stato suggerito che MGP leghi i cristalli di idrossiapatite mascherando così i siti di nucleazione per la crescita minerale. Pertanto, MGP potrebbe agire come un competitore nella precipitazione di idrossiapatite nella VC. In secondo luogo, MGP può legare e inattivare la proteina morfogenetica dell’osso-2 (BMP-2: Bone Morphogenetic Protein- 2). BMP-2 è un fattore di crescita osteogenico, trovato in forma attiva sulle VSMC.
Prima che MGP possa esercitare i suoi effetti inibitori sul processo di calcificazione, deve subire due modifiche post-traduzionali: una γ - glutammato - carbossilazione ed una serina-fosforilazione. MGP carbossilata e fosforilata è considerata la forma attiva di MGP. La carbossilazione di MGP è interamente dipendente dalla presenza del suo cofattore, la vitamina K.
Interazione tra MGP, Fosforo, Calcio e Magnesio
Fosforo, calcio e magnesio sono i principali componenti della cartilagine e dell’osso. Inoltre, questi ioni svolgono un ruolo importante nella patogenesi della VC. Tuttavia, solo un numero limitato di studi descrivono l’interazione diretta di questi ioni con MGP, tuttavia i dati sono contrastanti.
Nella Insufficienza renale cronica (CKD: Chronic Kidney Disease) l’iperfosforemia è una complicanza comune. Ci sono prove convincenti che quantità elevate di fosforo correlano con VC e si traducono in un maggiore tasso di mortalità cardiovascolare nei pazienti con CKD. È noto che la presenza di elevati livelli di fosforo possa accelerare la precipitazione di calcio e fosforo in forma di cristalli di idrossiapatite.
Quattro studi hanno evidenziato che alti livelli di fosforo aumentano i livelli di MGP (Tabella 1). Uno studio non ha riscontrato alcun effetto del fosforo sui livelli di MGP. L’iperfosforemia induce l’up-regulation del pathway ERK1/2-Fra-1, che è stato dimostrato essere essenziale per l’up-regulation di MGP.
Il calcio è uno ione abbondante che gioca un ruolo importante nella patogenesi della VC. Sia in vivo che in vitro è stata dimostrata una correlazione tra il processo di calcificazione e i livelli di calcio. Questo effetto è sia indipendente che sinergico al fosforo a livelli elevati. Vari meccanismi sono responsabili degli effetti calcificanti da parte degli ioni calcio, tra cui un aumento della produzione di mineralizzazione delle MV. In presenza di alti livelli sia di fosforo sia di calcio, gli effetti calcificanti sono fortemente potenziati.
Nonostante gli effetti calcificanti del calcio, un livello di calcio elevato può anche indurre un aumento sia a livello trascrizionale sia proteico di MGP. La maggior parte di questi dati sostiene l’ipotesi che MGP è up-regolata in risposta a livelli di calcio elevati. Questo potrebbe implicare un meccanismo di feedback negativo nella regolazione di VC da parte di elevati livelli di calcio attraverso l’up-regulation di MGP. Tuttavia, in risposta ad elevati livelli di calcio, la quantità di MGP nelle MV si riduce.
Il magnesio è ampiamente conosciuto come un inibitore di VC sia in vitro che in vivo. Il magnesio non solo previene, ma può anche diminuire la quota di VC già esistente. Alcuni studi in vitro hanno trovato che la sua funzione di inibizione viene esercitata in presenza di fosforo o calcio. I meccanismi con cui il magnesio impedisce la VC non sono pienamente stabiliti. Tra gli altri effetti, il magnesio impedisce direttamente la cristallizzazione di apatite in vitro. Inoltre, esso inibisce la via di segnalazione Wnt/β-catenina, un pathway coinvolto nella VC. Oltre a ciò, insieme ad altri ioni, il magnesio influisce direttamente sull’espressione di MGP.
Tabella 1: Effetti del Fosforo e del Calcio sui Livelli di MGP
| Ione | Effetto su MGP | Riferimento |
|---|---|---|
| Fosforo | Aumento dei livelli di MGP | [5] (full text) 30-32 |
| Calcio | Aumento dei livelli di MGP | [31] [40] [41] |
| Calcio | Diminuzione di MGP | [32] (full text) |
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