La perdita di memoria è spesso associata ad una malattia neurodegenerativa definita malattia di Alzheimer. L’aspetto drammatico di questa malattia è che tende a degenerare fino alla perdita completa della memoria.
Identificazione e Caratteristiche della Proteina Precursore della Beta-Amiloide
La principale causa a cui fino ad ora è stata attribuita la malattia degenerativa dell'Alzheimer è la formazione di placche proteiche a livello sinaptico. Infatti, alcune proteine apparentemente innocenti possono trasformarsi e diventare malvagie. La proteina precursore della beta-amiloide (APP) è un importante esempio di questo avvenimento.
La proteina precursore dell’amiloide sembra essere iper-espressa nei pazienti con malattia di Alzheimer. Un’alterazione nel meccanismo di controllo della sintesi di questa proteina potrebbe essere tra i responsabile della tossicità dei neuroni. Agendo a monte del taglio proteolitico sbagliato si potrebbe trovare una terapia per la cura di questa malattia.
È una proteina di membrana codificata in un gene situato sul cromosoma 21 (il cromosoma 21 è il cromosoma che si ripete anomalamente 3 volte nella sindrome di Down, per questo gli affetti da questa sindrome tendono a contrarre il morbo di Alzheimer in età precoce). È espressa in diversi tipi di cellule, in particolare nel cervello, nel cuore, nella milza e nei reni. Ne sono state fino ad ora identificate almeno 10 isoforme derivate da splicing alternativo; le tre più comuni sono chiamate C (presente soprattutto nei neuroni), B (comune nei linfociti T) ed A, e sono composte rispettivamente da 695, 751 e 770 amminoacidi.
E' una grande proteina che normalmente gioca un ruolo importante nella crescita e nella riparazione dei neuroni. La proteina precursore della beta-amiloide (APP) è una proteina complessa che svolge diverse funzioni. Si trova sulla superficie di cellule presenti in tutto il corpo. Come molte proteine di membrana, è composta da più domini collegati da segmenti flessibili che rendono difficile studiarla come un'unica proteina funzionale.
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Funzioni della Proteina APP
La APP svolge alcune funzioni come proteina intatta e ne svolge altre quando è ridotta in frammenti. Dato che ha un ruolo centrale in molti processi, è difficile capire fino in fondo tutti i dettagli dei processi in cui è implicata e quindi molte delle funzioni della APP devono ancora essere scoperte e studiate. La proteina intera è un recettore che manda segnali attraverso il sistema delle proteine-G.
Taglio Proteolitico e Formazione del Peptide Beta-Amiloide
La APP può essere tagliata in una serie di frammenti funzionali da alcune proteasi specializzate, chiamate secretasi. Le secretasi tagliano in due locus la grande proteina così da ottenere un piccolo frammento, un grande pezzo (in alto) viene poi rilasciato fuori dalla cellula dove aiuta nel controllo della crescita dei nervi, mentre il pezzo più piccolo in basso viene rilasciato all'interno della cellula dove interagisce con le molecole della sintesi proteica nel nucleo. è chiamato peptide beta-amiloide e provoca danni enormi in rapporto alle sue piccole dimensioni. Infatti quando in seguito all'idrolisi, il peptide diventa libero, cambia forma e si aggrega in lunghe fibrille. Queste fibrille sono resistenti e formano delle placche dense all'interno delle cellule nervose.
Impatto delle Placche di Beta-Amiloide sul Cervello
La graduale accumulazione di queste placche, accompagnata anche dall'accumulo di una seconda proteina (tau anomala) nelle cellule nervose, porta all'insorgere della demenza perché il cervello perde lentamente la sua funzionalità. Il modo con cui le placche di beta amiloide danneggiano il cervello non è ancora stato provato, resta il fatto che il danneggiamento apportato ai neuroni risulta irreversibile e quindi non curabile.
Si pensa che le placche Ab siano in grado di generare dei gruppi ossidativi (ROS) che hanno effetti deleteri sul citoplasma delle cellule del cervello. Come si può vedere dall immagine le γ-secretasi tagliano l'APP creando 3 frammenti, la beta amiloide si aggrega in placche che vanno ad ossidare la membrana cellulare, inoltre le secretasi che tagliano l'APP stimolano il rilascio nel citoplasma (da parte del reticolo endoplasmatico) di ioni calcio. Infatti in primis vi è un attivazione da parte delle placche delle cellule gliali.
Effettivamente le citochine attirano nella zona dove sono prodotte una grande quantità di leucociti che escono dai vasi sanguigni, il che può portare alla formazione di ematomi nel cervello. È però sicuro e dimostrato che nei pazienti affetti da alzheimer sono presenti dei danni a livello sinaptico, e si crede che la beta amiloide sia la responsabile diretta dell inibizione di questi contatti. Si crede inoltre che questo peptide sia coinvolto nei rapporti di adesione tra le cellule e nella plasticità di esse.
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Fattori che Influenzano la Produzione di Beta-Amiloide
Un eccesso di produzione di questa proteina è genericamente provocato da anomalie genetiche sui geni che codificano per i suoi precursori. Infatti l accumulo di placche è dato da un alta presenza di γ-secretasi nel citoplasma, il che può essere dovuto ad anomalie genetiche delle γ-secretasi o dei suoi precursori.
Ricercatori americani dell'Università di Philadelphia hanno scoperto recentemente una proteina chiave per la produzione di beta amiloide nel cervello, 12/15-Lipoxygenase. La proteina 12/15-Lipoxygenase infatti controlla le γ-secretasi. È stato scoperto che per ragioni ancora non del tutto chiare in alcune persone il 12/15-Lipoxygenase inizia a lavorare troppo. la proteina invia il messaggio sbagliato alla γ-secretasi, di qui una produzione eccessiva di beta amiloide.
Il Ruolo del Colesterolo nel Cervello e la Malattia di Alzheimer
Il colesterolo prodotto nel cervello sembra svolgere un ruolo chiave nello sviluppo della malattia di Alzheimer. È quanto indica una nuova ricerca pubblicata su “PNAS” (Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America). Questa scoperta apre importanti prospettive anche in termini terapeutici.
La ricerca è stata condotta da un gruppo di scienziati della University of Virginia School of Medicine i quali hanno scoperto che il colesterolo prodotto dagli astrociti è necessario per controllare la produzione di beta-amiloide, proteina che si accumula nel cervello dei pazienti con malattia di Alzheimer.
Come noto, la proteina si accumula in placche insolubili che sono un segno distintivo della malattia. Molti sforzi sono stati compiuti rivolti a queste placche nella speranza che rimuovendole o impedendo la loro formazione si sarebbe potuto trattare o prevenire l'Alzheimer.
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«La malattia di Alzheimer è caratterizzata dalla presenza di placche di beta-amiloide, grovigli tau, infiammazione e perdita della funzione cognitiva» specificano gli autori. «La variazione genetica in una proteina di trasporto del colesterolo, l'apolipoproteina E (apoE), è il fattore di rischio genetico più comune per la malattia di Alzheimer sporadica».
Le nuove scoperte offrono importanti approfondimenti su come e perché si formano le placche e possono spiegare perché i geni associati al colesterolo sono stati collegati a un aumentato rischio di Alzheimer. I risultati forniscono anche agli scienziati una direttrice importante sulle possibili modalità di prevenire la malattia neurodegenerativa.
«Questo studio ci aiuta a capire perché i geni legati al colesterolo sono così importanti per lo sviluppo della malattia di Alzheimer» ha detto la ricercatrice Heather A. Ferris, della Divisione di Endocrinologia e Metabolismo della University of Virginia. «I nostri dati indicano l'importanza di concentrarsi sulla produzione di colesterolo negli astrociti e sul trasporto ai neuroni come un modo per ridurre la beta-amiloide e prevenire la formazione di placche».
Meccanismo di Accumulo di Placca nei Neuroni
Nonostante il colesterolo sia spesso associato ad arterie ostruite e malattie cardiache, in realtà svolge ruoli importanti nel corpo sano, che produce il colesterolo naturalmente in modo che possa produrre ormoni e svolgere altre importanti funzioni. La nuova scoperta di Ferris e dei suoi collaboratori aggiunge una nuova voce alla lista delle ‘responsabilità’ del colesterolo.
Il lavoro fa anche luce sul ruolo degli astrociti nella malattia di Alzheimer. Gli scienziati sanno che queste comuni cellule cerebrali subiscono cambiamenti drammatici nell'Alzheimer, ma sono stati incerti se le cellule soffrissero della malattia o contribuissero ad essa. I nuovi risultati suggeriscono quest'ultima ipotesi.
Gli scienziati hanno scoperto che gli astrociti aiutano a guidare la progressione dell'Alzheimer creando e distribuendo colesterolo ai neuroni. Questo accumulo di colesterolo aumenta la produzione di beta-amiloide che, a sua volta, alimenta l'accumulo di placca.
Normalmente, il colesterolo è mantenuto piuttosto basso nei neuroni, limitando l'accumulo di beta-amiloide. Nell'Alzheimer, però, i neuroni perdono la loro capacità di regolare la beta-amiloide, con conseguente formazione di placche.
Individuato un Potenziale Nuovo Target Terapeutico
«Prove in vitro suggeriscono che l'apoE si collega alla produzione di beta-amiloide attraverso compartimenti lipidici su scala nanometrica ( cluster lipidici), ma la sua regolazione in vivo non è chiara» spiegano i ricercatori.
«Abbiamo usato l'imaging ad altissima risoluzione nel cervello murino per dimostrare che l'apoE utilizza il colesterolo derivato dagli astrociti per veicolare specificamente la proteina precursore dell'amiloide neuronale (APP) dentro e fuori dai cluster lipidici, dove interagisce con beta- e gamma-secretasi per generare beta-amiloide-peptide».
«La delezione mirata della sintesi del colesterolo astrocitario riduce robustamente il carico di amiloide e tau in un modello murino di malattia di Alzheimer» riferiscono i ricercatori. È troppo presto per dire se questo possa essere imitato nelle persone per prevenire la formazione della placca, ma i ricercatori ritengono che ulteriori ricerche possano produrre importanti intuizioni che andranno a beneficio della battaglia contro l'Alzheimer.
Il fatto che la produzione di beta-amiloide sia normalmente controllata in modo stretto suggerisce che può svolgere un ruolo importante nelle cellule cerebrali, dicono i ricercatori. In tal senso, i medici potrebbero dover fare attenzione nel tentativo di bloccare o rimuovere la beta-amiloide. Ulteriori ricerche sulla scoperta potrebbero far luce su come prevenire la sovraproduzione di beta-amiloide come strategia contro l'Alzheimer, ritengono i ricercatori.
«Se riusciamo a trovare strategie per impedire agli astrociti di produrre troppo colesterolo, potremmo avere un impatto reale sullo sviluppo della malattia di Alzheimer» ha detto Ferris. «Una volta che le persone iniziano ad avere problemi di memoria dalla malattia di Alzheimer, innumerevoli neuroni sono già morti. Speriamo che il targeting del colesterolo possa impedire in primo luogo che si verifichi il decesso».
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