La Malattia di Alzheimer è la forma di demenza più frequente al mondo. Nonostante dalla sua prima descrizione le conoscenze siano fortemente cresciute, nessuno sa ancora con esattezza quali siano le cause della malattia.
Le continue ricerche scientifiche su una possibile causa dell’Alzheimer hanno portato alla conoscenza di una proteina che ha un ruolo centrale nell’origine di questa patologia: la β-amiloide.
La β-amiloide è una proteina normalmente prodotta dalle cellule del nostro cervello a partire dalla proteina precursore della β-amiloide (APP), grazie all’azione delle secretasi, sostanze che funzionano in maniera simile a una forbice; esse tagliano l’APP riducendola in frammenti più piccoli e più facilmente eliminabili.
Nelle persone che sviluppano la Malattia di Alzheimer, per cause non del tutto note, avverrebbe una eccessiva formazione di frammenti di beta-amiloide difficilmente eliminabili e “appiccicosi”. Essi inizierebbero ad accumularsi tra i neuroni. In questo modo, nel tempo, si arriverebbe alla formazione di placche, chiamate placche senili.
Il danno indotto dalle placche senili, infatti, altererebbe la funzione dei neuroni e delle proteine contenute al loro interno. Tra queste, la proteina tau. Anche in questo caso, l’alterazione della struttura della proteina tau determinerebbe accumuli anomali della stessa all’interno dei neuroni. Ciò comporta la formazione dei grovigli neurofibrillari.
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Come effetto finale, tutti questi cambiamenti porterebbero a un difetto nel trasporto di sostanze nutritive per i neuroni e alla loro morte graduale in diverse aree del cervello.
La Proteina Precursore Amiloide (APP)
Il cervello dei pazienti affetti dalla malattia di Alzheimer è caratterizzato dalla deposizione delle cosiddette placche senili, costituite da aggregati di proteina beta-amiloide che deriva da una proteina precursore, la cui normale funzione è rimasta un enigma per decenni.
La proteina si origina quando una più grande molecola genitrice chiamata proteina precursore della beta amiloide viene scissa da specifici enzimi. Da questo processo si possono generare diversi tipi di A-beta: i più comuni sono le forme note come A-beta 40 e A-beta 42, che con maggiore probabilità si aggregano a formare le placche tossiche.
La proteina precursore amiloide (APP) è una proteina complessa che svolge diverse funzioni.
Molte delle funzioni della APP devono ancora essere scoperte e studiate.
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Ora, un gruppo di scienziati belgi del Centro per la Ricerca sul cervello e sulle malattie neurodegenerative di Leuven (Belgio), ha scoperto che questa proteina precursore dell’amiloide modula la trasmissione dei segnali neuronali legandosi a uno specifico recettore.
Sono passati più di trent'anni da quando è stato scoperto il meccanismo che porta alla produzione della beta-amiloide: la proteina precursore viene processata in modo aberrante e il risultato è che viene tagliata in frammenti più piccoli, uno dei quali è la beta-amiloide.
Seguendo questa domanda i professori Joris de Wit e Bart De Strooper hanno scoperto che una parte della proteina è solubile e in grado di interagire con un recettore presente nelle sinapsi (collegamenti dove i neuroni «si parlano») chiamato Gabrabr1a.
«La proteina precursore dell’amiloide non sempre viene tagliata in modo da deporsi sulle placche che uccidono i neuroni, ma ne esiste una forma solubile che interagisce - questa è la scoperta - anche con un recettore a livello delle sinapsi, il Gabrabr1a. Ecco, questa interazione blocca la comunicazione tra le sinapsi dei neuroni».
Ruolo della Beta Amiloide
La proteina beta amiloide (A-beta), il principale costituente delle placche che si trovano nel cervello dei pazienti affetti dalla malattia di Alzheimer, potrebbe rappresentare una parte della prima linea di difesa dell’organismo nei confronti degli agenti infettivi.
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In un articolo apparso sulla rivista online ad accesso libero PLoS One, un gruppo di ricercatori del Massachusetts General Hospital (MGH) dimostra che tale proteina è un peptide antimicrobico che fa parte del sistema immunitario.
“Per anni si è ritenuto che l’A-beta fosse solo uno scarto metabolico del cervello, ma i nuovi dati suggeriscono che si tratta di una normale componente del sistema immunitario”, ha commentato Rudolph Tanzi, direttore della Genetics and Aging Unit del MassGeneral Institute for Neurodegenerative Disease (MGH-MIND) e coautore senior dello studio.
“È come se i fattori che innescano l’iperattività del sistema immunitario innato, non solo le infezioni ma anche gli eventi traumatici che colpiscono il cervello e che sono già noti per la loro capacità di incrementare il rischio di Alzheimer, potessero causare un’eccessiva deposizione di A-beta.”
Com’è noto, l’A-beta è tossica per i neuroni, e il suo accumulo in forma di placche nel cervello dei pazienti colpiti da Alzheimer può portare alla neuro degenerazione che caratterizza la patologia.
In quest’ultimo studio, i ricercatori sono partiti dalla constatazione di numerose somiglianze fisiche, chimiche e biologiche tra l’A-beta e i peptidi antimicrobici, tra cui in particolare una proteina umana denominata LL-37.
Si è così proceduto a verificare l’attività antimicrobica della LL-37 e di versioni sintetiche di A-beta 40 e di A-beta 42 nei confronti di un’ampia gamma di patogeni: i risultati hanno dimostrato che l’A-beta è in grado di inibire la crescita di otto dei 15 organismi testati.
Contro sette di questi - tra cui il lievito Candida albicans, alcune forme dei batteri Listeria, Staphylococcus e Streptococcus - l’A-beta è risultata non meno attiva della LL-37. Per sei di essi, infine, l’A-beta 42 è risultata più potente dell’A-beta 40.
I ricercatori perciò ipotizzano che l’attivazione cronica del sistema immunitario innato in risposta sia a un’infezione momentanea sia a una persistente del sistema nervoso centrale possa portare a un’eccessiva produzione di A-beta e al suo conseguente accumulo.
Implicazioni Terapeutiche
La scoperta del ruolo centrale della beta-amiloide tra le cause dell’insorgenza della malattia di Alzheimer ha permesso di mettere a punto nuove tecniche diagnostiche e avviare la sperimentazione di nuove terapie.
Fermo restando che la diagnosi di Malattia di Alzheimer è innanzitutto clinica e richiede un’attenta raccolta della storia clinica del soggetto e un’attenta visita, è possibile oggi indagare la presenza delle placche senili attraverso un esame radiologico: la PET amiloide.
Per quanto riguarda le nuove terapie, sono in fase di valutazione farmaci specificamente rivolti contro la proteina tossica (ad esempio Aducanumab). Si tratta di anticorpi monoclonali che dovrebbero eliminare gli accumuli di β-amiloide.
Questa evidenza potrebbe avere una implicazione terapeutica: riuscire a modulare questo recettore potrebbe voler dire aiutare nella cura dell’Alzheimer o di altri disturbi cerebrali.
La maggior parte delle metodiche finora adoperate per risolvere gli effetti neurotossici dalla patologia d'Alzheimer sono generalmente orientate a ridurre l’accumulo dei frammenti tossici di ?A agendo sugli enzimi che sono responsabili del taglio della proteina.
Agendo a monte del taglio proteolitico sbagliato si potrebbe trovare una terapia per la cura di questa malattia.
Saranno necessari ulteriori esperimenti per confermare questi dati ma una volta stabilitane la valida si potrà senza dubbio fornire un terapia alternativa e mirata per la cura di questa malattia.
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